[发明专利]一种含吡嗪环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型GPR40激动剂。具体地说，涉及一种含吡嗪环的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立体异构体或其前药分子；其药物组合物；制备方法；以及在制备治疗糖尿病及糖脂代谢紊乱的药物中的用途，尤其是在制备治疗Ⅱ型糖尿病的药物的用途。

背景技术

众所周知，糖尿病是继肿瘤、心脑血管疾病后第三位严重威胁人类健康的慢性病，糖尿病死亡率大于艾滋病、结核病和疟疾死亡率的总和，大约每6秒就有1个糖尿病患者死亡。2015年全球有4.15亿糖尿病成年患者，3.18亿人存在患糖尿病的风险，预计至2040年每十个人中将有一人患糖尿病，中国糖尿病患者的人数居于全球首位，高达1.14亿，并且每年还以350万至400万人的幅度递增。鉴于目前严峻的形势，开发新型治疗糖尿病的药物是非常有必要的。

糖尿病按照病因、临床表现和并发症的不同分为Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病的特征是缺乏胰岛素分泌能力，称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，Ⅱ型糖尿病则是由于自身无法有效利用胰岛素造成，称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。Ⅱ型糖尿病患者占全球糖尿病总数的90％以上。Ⅱ型糖尿病的糖尿病的发病机制复杂，其基本特征是骨骼肌、肝脏、脂肪等组织对胰岛素产生抵抗。病程早期患者胰岛β细胞可代偿性分泌胰岛素以抵消胰岛素作用的缺陷，从而维持机体正常的血糖水平。然而，随着病程的发展，胰岛β细胞胰岛素分泌功能不足，患者的代偿机制崩溃，导致机体血糖水平异常升高，进而产生体内糖脂代谢紊乱发生Ⅱ型糖尿病。胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗是II型糖尿病发病的两大重要因素，其中，葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能(Glucose stimulated insulin secretion，GSIS)失常是II型糖尿病发生发展中至关重要的环节。研究表明，多个G蛋白耦联受体(GPCR)由于在GSIS调节中发挥着重要作用而成为糖尿病新药研发的新靶标，其中，GPR40是最受关注的靶标之一。GPR40表达较广泛，在胰腺组织中尤为丰富，人、小鼠和大鼠等多个种属的胰岛β细胞中均检测到GPR40高表达，最新研究发现，GPR40在两种重要的肠道内分泌细胞K细胞和L细胞中也有表达。GPR40的天然配体为中长链脂肪酸，包括10-23个碳的饱和脂肪酸、部分中长链单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸如棕榈油酸、亚油酸、二十碳三烯酸等。激活胰岛β细胞中GPR40可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，而激活肠道L细胞中GPR40则可促进胰高血糖素样肽1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)的分泌，进而发挥促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、保护胰岛β细胞、抑制β细胞凋亡、抑制食欲、减缓胃排空和降低体重等多种糖尿病相关治疗作用。因此，GPR40激动剂具有促进胰岛素分泌和GLP-1分泌的双重功效，这种不同于现有药物的全新作用机制使其成为全球抗糖尿病新药研发的新兴靶点。

GPR40激动剂作为新型的糖尿病靶点治疗药物还处于开发初期，目前公开的GPR40激动剂的现有技术包括例如CN104109115A等。

发明内容

本发明在已申请专利CN104109115A基础上，提供具有下面通式I所示结构的化合物，其与已报道化合物的结构明显不同。本发明的化合物具有显著的降血糖及调节糖脂代谢活性的功能，是一类新型GPR40激动剂。

本发明一方面提供如下通式I所示的含吡嗪环的苯丙酸类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或其混合物(包括对映异构体、外消旋体或其混合物)，或其前药，

其中：

Ar选自芳基或杂芳基；