[发明专利]一种盐酸奈福泮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化药合成领域，具体涉及一种盐酸奈福泮的制备方法。

背景技术

盐酸奈福泮， 化学名称 5-甲基-1-苯丙基-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-氧氮苯辛因盐酸盐， 是一种新型的、非麻醉性、非吗啡受体激动剂的镇痛药，其不具有非甾体类抗炎药的特性，它可提高疼痛阈，其作用不被纳洛酮所阻断，镇痛作用强于吗啡、 阿司匹林，起效缓慢但较维持时间持久，且无耐受性和成瘾性。 另外兼有解热、局部麻醉和消炎作用，可减缓炎症早期的毛细血管渗透性的增高， 对炎性水肿、渗出及炎症增殖的肉芽组织增生均有抑制作用。 而对循环系统无抑制作用，对呼吸的抑制作用亦较轻，因此在临床上具有广泛的应用，对于术后止痛、癌痛、急性外伤痛、急性胃炎疼痛、胆道蛔虫症等引起的内脏平滑肌绞痛等中重度疼痛均有很好的疗效。

现有工艺路线：共6步，邻苯甲酰苯甲酸为起始原料，首先酰氯化，再生成酰胺，然后经氯化、还原、水解、环合、中和、成盐制备得到最终产物。

现有的合成路线有以下缺点：反应步骤复杂，不易实施。

发明内容

本发明旨在提供一种工艺步骤简单、容易实施的制备盐酸奈福泮的方法。

为实现上述发明目的，本发明一种制备盐酸奈福泮的方法，具体实施方案为：

本发明合成工艺路线见图1。

本发明所述一种盐酸奈福泮的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：（A）原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和苯甲酰氯反应，得到中间体N-（2-（苯甲酰基）苄基）-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯；（B）中间体N-（2-（苯甲酰基）苄基）-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯经还原剂还原，再酸解得到中间体1-（（2-（甲氨基）甲基）苯基）-1-苯基甲醇盐酸盐，（C）中间体1-（（2-（甲氨基）甲基）苯基）-1-苯基甲醇盐酸盐和氯乙酰在一锅法中生成酰胺，再经环合、还原剂还原，得到目标化合物盐酸奈福泮。

其中，制备步骤（A）反应溶剂为醚类溶剂、砜类中的一种或多种；用到的碱为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、氢化钠、醇盐中的一种或多种；原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯：碱：苯甲酰氯物料摩尔比为1:1.0~3:1.1~5优选为1:1.1:1.2。

制备步骤（B）反应溶剂为氯代烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂中的一种或多种混合。

制备步骤（C）成酰胺反应所用溶剂：醚类溶剂、砜类、酰胺类、氯代烃类溶剂中的一种或者多种；环合反应所用溶剂：醚类溶剂、醇类溶剂、氯代烃类溶剂中的一种或多种混合，优选两类溶剂混合，特别是醇类和氯代烃类混合，尤其是异丙醇和二氯甲烷混合；还原反应所用溶剂：醚类溶剂、醇类溶剂、氯代烃类溶剂中的一种或多种混合，优选两类溶剂混合，特别是醇类和氯代烃类混合，尤其是异丙醇和二氯甲烷混合。

具体地，制备步骤（A）所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种；砜类为二甲基亚砜；醇盐为叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种。

制备步骤（B）氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种；醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。

制备步骤（C）成酰胺反应所用溶剂：醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或者多种；砜类为二甲基亚砜、酰胺类为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种；成酰胺反应温度为-20-25℃，优先0℃；环合反应温度为0-50℃，优先25℃；还原反应温度为0-50℃，优先25℃；成酰胺反应时间为0.5-5h，优先2h；环合反应反应时间为0.5-3h，优先1h；还原反应反应时间为5-36h，优先18h。

进一步地，制备步骤（C）环合反应所用溶剂：醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或俩种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或俩种；氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种。

制备步骤（C）还原反应所用溶剂：醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种。

反应具体步骤如下：