[发明专利]沃拉帕沙中间体的制备方法

说明书

本发明属于有机合成和药物合成领域，涉及沃拉帕沙的中间体的制备方法。本发明的制备方法，通过将外消旋的(E)‑3‑(5‑氨基环己‑1‑烯‑1‑基)丙烯酸或其酯类化合物与D‑苹果酸反应，拆分得到光学纯的(R,E)‑3‑(5‑氨基环己‑1‑烯‑1‑基)丙烯酸或其酯类D‑苹果酸盐，再将该化合物转化为(R,E)‑3‑(5‑((乙氧羰基)氨基)环己‑1‑烯‑1‑基)丙烯酸，该中间体再转化为沃拉帕沙的后续中间体。本发明的制备方法与现有技术的方法相比，收率显著提高，且原料容易获得，生产成本低，制备简单易操作，反应试剂对环境友好，明显优于现有技术，特别适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成和药物合成领域，涉及沃拉帕沙(Vorapaxar)的中间体的制备方法。

背景技术

沃拉帕沙(Vorapaxar)是由默沙东公司开发的一种蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂，该药的口服片剂已在美国上市，商品名为Zontivity，每片含有2.5mg的硫酸沃拉帕(vorapaxar sulfate)，用于既往心肌梗死(MI)或外周动脉疾病(PAD)患者的血栓性心血管事件的降低。

硫酸沃拉帕沙的化学名为：N-[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[(1E)-2-[5-(3-氟苯)-2-吡啶基] 乙烯基]十二氢-1-甲基-3-氧代萘[2,3-c]呋喃-6-基]-氨基甲酸乙酯硫酸盐，其化学结构式如下所示

沃拉帕沙含有多个手性中心，因此合成过程中需要将反应得到的某些外消旋体中间体进行分离，得到光学纯的中间体化合物，以进一步进行后续反应。

CN101137636A公开了如下方法：

上述方法中，将中间体1制备成中间体2，经过如下反应过程步骤：1)中间体1与对甲苯磺酸反应20小时；2)与NaCNBH₃反应2天；3)与氯甲酸乙酯反应得到外消旋的中间体 2，将外消旋的中间体2通过制备型手性HPLC将外消旋产物拆分，得到的中间体2，中间体 2再进行后续反应得到中间体8。该方法操作繁琐，反应时间长，得到的外消旋的中间体2收率仅26％，还需将外消旋产物通过制备型手性HPLC进一步拆分，难以适应工业化生产。

针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、绿色环保、收率高、纯度高且适用于工业化生产的工艺技术，对沃拉帕沙的合成和经济社会效益的提高有着重要的现实意义。

发明内容

一方面，本发明提供一种式Ⅱ化合物的制备方法，包括：式Ⅰ化合物与D-苹果酸在溶剂的存在下进行反应得到式Ⅱ化合物，

其中R选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基和任选被一个或多个卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；

优选的，R选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基和任选被一个或多个卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；