[发明专利]一种脱氟型替格瑞洛衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体地，本发明涉及一种脱氟型替格瑞洛衍生物，即(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(4-氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1，2，3]-三唑磷[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)环戊烷-1，2-二醇的合成方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)是由阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤受体2(purinoceptor 2,P2)亚型P2Y12，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。替格瑞洛能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。用于急性冠脉综合症(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，从而降低血栓性心血管事件的发生率。与噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷、普拉格雷等)不同的是，替格瑞洛对P2Y12ADP受体是可逆拮抗剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。

替格瑞洛结构式如下：

很多含氟原子的原料药，如利奈唑胺，西他沙星，依折麦布等，在进行其质量研究过程中，都发现有脱氟型衍生物存在。由于替格瑞洛分子结构中存在两个氟原子，在其制备过程中，受反应环境包括强酸、强碱和高温条件的影响以及目标产物的精制时，从其化学结构及反应过程中推测分子中有可能失去一个氟原子，得到脱氟型衍生物。

但各种公开文献中均没有发现替格瑞洛脱氟型衍生物相关的报道，因此，合成出脱氟型衍生物有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种脱氟型替格瑞洛脱氟型衍生物的制备方法。

本发明所述的脱氟型衍生物的化学名为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(4-氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1，2，3]-三唑磷[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)环戊烷-1，2-二醇，结构式如下：

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种脱氟型替格瑞洛衍生物的制备方法，所述的脱氟型替格瑞洛衍生物为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(4-氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1，2，3]-三唑磷[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)环戊烷-1，2-二醇，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将化合物1和化合物2进行偶联反应，得到化合物3；

(2)化合物3进行酸解反应，脱去保护基，得到化合物4即所述的脱氟型替格瑞洛衍生物

本发明中所述步骤(1)中进行偶联反应时所使用的溶剂为甲苯或二甲苯、或者其混合。

本发明中所述步骤(1)中进行偶联反应时使用碳酸钠或碳酸钾、或者其混合。

本发明中所述步骤(2)中进行酸解反应时使用的酸为稀盐酸和/或稀硫酸。

本发明所述的稀盐酸是指质量百分比低于20％的盐酸；稀硫酸是指质量百分比低于20％的硫酸。

本发明中所述的步骤(1)具体包括:

将化合物1与溶剂混合，搅拌，降温至0～10℃；在搅拌中加入化合物2，再加入碱，在加化合物2和碱的过程中控制温度0～10℃，加完碱后，升温至20～30℃，反应1～2小时；反应完毕后，加入水，静置分层；有机相用无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤除去硫酸钠，将有机相减压浓缩至干，得到化合物3。

本发明中所述的搅拌速度为120-150转/分。

本发明在加碱时为分批加入。

本发明所述的步骤(2)具体包括：

化合物3和溶剂混合，搅拌，降温至0～10℃，然后加入酸进行酸解反应，加酸的过程中控制温度0～10℃，加完后，在0～10℃，反应2～3小时；反应完毕后，加入甲醇，静置分层；保留水相，加入乙酸乙酯，再调pH值至中性；静置分层，有机相降温至0～10℃，缓慢滴加石油醚，固体逐渐析出，石油醚滴加完后，在0～10℃搅拌2-3小时，过滤，干燥后得化合物4。

本发明中，在进行酸解反应时，进行加酸的过程为滴加的过程。

本发明中所述滴加的速度为1-1.5mL/分钟。