[发明专利]苯芴醇异构体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种苯芴醇异构体及其制备方法。具体的公开了(RS,Z)‑2‑二丁胺基‑2‑[2,7‑二氯‑9‑(4‑氯苯亚甲基)‑9H‑芴‑4‑基]乙醇的制备方法和用途。所述方法以2,7‑二氯芴‑4‑环氧乙烷为起始原料通过选择性开环反应、取代反应、脱保护反应和缩合反应制备高纯度苯芴醇异构体。此法反应条件温和、简便。所述苯芴醇异构体是苯芴醇原料药的重要杂质，是其质量控制的杂质对照品。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及(RS,Z)-2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9-(4-氯苯亚甲基)-9H-芴-4-基]乙醇的制备方法。

背景技术

疟疾作为最严重的传染病之一极大威胁着人类的健康。近年来，随着各种抗疟药物的出现，疟疾得到了有效的控制。2009年4月7日，美国FDA批准诺华公司生产的高效、低耐药性的抗疟疾复方药物蒿甲醚和本芴醇上市，二者抗疟效果互补，合用达到扬长避短的作用。

苯芴醇是我国首创的抗疟药，该药对动物疟原虫和人类恶性疟原虫红内期具有显著的杀灭作用。苯芴醇的化学名为α-(二正丁胺基甲基)-2,7-二氯-9H-9-(对氯苯亚甲基)-4-芴-甲醇，文献报道其合成路线如下：

在苯芴醇的合成工艺中，其中二正丁胺的开环反应存在一定的选择性，进而在最后的产品中可能含有苯芴醇的一种异构体，影响其产品质量。中国药典将其命名为苯芴醇杂质I，化学名称为(RS,Z)-2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9-(4-氯苯亚甲基)-9H-芴-4-基]乙醇，其结构式如下。目前，还没有任何文献报道过该异构体的合成，为了对苯芴醇原料药的质量进行研究和控制，开发一种制备高纯度的苯芴醇杂质I的方法非常有意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种苯芴醇杂质I的制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供的苯芴醇杂质I的制备方法，具体步骤为：

(1)以2,7-二氯芴-4-环氧乙烷(Ⅱ)为原料，在催化剂作用下，用TMSCl(三甲基氯硅烷)选择性开环得到氯原子取代的开环产物(2-氯-2-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)乙氧基)三甲基硅烷(Ⅲ)，所述催化剂选自氯化锌、溴化锌、氧化锌，优选氧化锌，所述反应温度为5-30℃，优选为15-20℃。

(2)(2-氯-2-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)乙氧基)三甲基硅烷(Ⅲ)与二正丁基胺与碱共热发生取代反应得到N-丁基-N-(1-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)-2-(三甲基硅氧基)乙基)丁基-1-胺(Ⅳ)，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺，优选碳酸钠或碳酸钾。

(3)N-丁基-N-(1-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)-2-(三甲基硅氧基)乙基)丁基-1-胺(Ⅳ)在合适的溶剂中与酸作用下脱去保护基得到2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9H-芴-4-基]乙醇(Ⅴ)，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯，优选四氢呋喃；所述酸选自醋酸、盐酸，优选稀盐酸。

(4)2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9H-芴-4-基]乙醇(Ⅴ)与对氯苯甲醛在氢氧化钠的催化下缩合得到目标产物(RS,Z)-2-二丁胺基-2-[2,7-二氯-9-(4-氯苯亚甲基)-9H-芴-4-基]乙醇(Ⅰ)。

为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对术语进行如下界定：