[发明专利]一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法。

背景技术

1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇盐酸盐(下文简称TM2002盐酸盐)，是一种蛋白修饰生成抑制剂，其结构式如1所示：

TM2002盐酸盐作为蛋白修饰物生成抑制剂，没有其他的蛋白修饰物生成抑制剂(如依达拉奉)的副作用(如维生素B6缺乏症)，同时对肾起到保护作用。

众所周知，晶型对原料药及制剂的稳定性，溶解性影响十分重要，但TM2002盐酸盐的晶型目前未见有相关文献报道。在专利文献WO2005054205中，采用甲醇和2N盐酸甲醇结晶，并加乙醇浓缩，得结晶性的TM2002盐酸盐粉末，但未报道其XRPD数据。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法，具体地，即是提供了一种二TM2002三盐酸盐一水合物，其晶型及其制备方法。该二TM2002三盐酸盐一水合物及其晶型，稳定性较好，在原料药和制剂生产保存过程中，有利于减少杂质的产生，提高产品的质量。本发明的制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，适合大规模生产。

本发明人在研究化合物TM2002盐酸盐的过程中发现，当用甲醇与盐酸甲醇溶液(即WO2005054205中的结晶条件)，乙醇与盐酸，或者异丙醇与盐酸对TM2002进行结晶时，所得晶型相同(下文简称晶型Ⅰ)，其X-射线粉末衍射图的2θ特征吸收峰、晶面间距和相对强度如下表1所示：

表1

该晶型Ⅰ的详细测试分析表明，该晶型Ⅰ为TM2002的一盐酸盐。

本发明人在进一步的研究中发现了一种TM2002盐酸盐的新晶型(下文简称晶型Ⅲ)。相较于晶型Ⅰ而言，晶型Ⅲ具有更好的稳定性，尤其是高温稳定性，在原料药和制剂生产保存过程中，有利于减少杂质的产生，提高产品质量。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种吡唑类化合物，其为二[1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇]三盐酸盐一水合物。

该吡唑类化合物的结构式如式2所示：

本发明提供了一种1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇盐酸盐的晶型Ⅲ，所述晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图的2θ特征吸收峰为：6.48±0.2、12.68±0.2、12.96±0.2、13.20±0.2、13.46±0.2、14.68±0.2、15.34±0.2、16.16±0.2、16.77±0.2、18.33±0.2、19.24±0.2、19.61±0.2、21.17±0.2、21.41±0.2、21.59±0.2、23.12±0.2、23.60±0.2、24.21±0.2、25.90±0.2、26.50±0.2、27.25±0.2、28.39±0.2、29.16±0.2、29.68±0.2、30.61±0.2、31.05±0.2、31.55±0.2、32.12±0.2、32.64±0.2、33.58±0.2、34.83±0.2、36.03±0.2和36.72±0.2；

所述晶型Ⅲ为二[1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇]三盐酸盐一水合物。

较佳地，所述晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图的数据如下表2所示：

表2

更佳地，所述晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图基本上如图7所示。

在本发明的一较佳实施方式中，所述的晶型Ⅲ为单晶，所述晶型Ⅲ属三斜晶系，空间群P-1，晶胞参数：α＝106.70°，β＝102.35°，γ＝99.08°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2，晶体密度为1.430g/cm³。

本发明中，较佳地，所述晶型Ⅲ的差示扫描量热法(DSC)检测在144～145℃以及224～225℃处有吸热峰。更佳地，所述晶型Ⅲ的DSC图基本上如图8所示。