[发明专利]一种转氨酶法合成(R)-N-BOC-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及西他列汀合成技术领域，更具体地，涉及转氨酶法合成(R)-N-BOC-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酶法合成技术领域，特别是指一种转氨酶法合成转氨酶法合成(R)-N-BOC-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法。

背景技术

西他列汀(Sitagliptin) 为二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制药，通过保护内源性肠降血糖素和增强其作用而控制血糖水平。葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，是针对膳食摄入而释放的肠降血糖素。西他列汀抑制肠降血糖素经DPP-4的降解，故能增强GLP-1和GIP的功能，增加胰岛素释放并降低循环中胰高血糖素水平。

(R)-N-BOC-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(I)是合成西他列汀的关键中间体。由于带有一个手性碳原子，如何构建这个手性碳成为合成这个中间体的主要任务。

目前合成(R)-N-BOC-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(I)的方法主要有以下几种：

1、以天冬氨酸为原料，利用其中有的手性氨基，通过改造后与2,4,5-三氟溴苯进行偶联，然后适当转化得到(R)-N-BOC-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(I)。该方法最大的优点是利用了天冬氨酸中的手性氨基，但是此法需要将成本较高的2,4,5-三氟溴苯做成金属试剂，所用的当量数较大，使得该路线成本较高。

2、以3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(IV)为原料，将其转化成烯胺，通过不对称氢化来构建手性氨基，再适当转化得到(R)-N-BOC-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(I)。该方法路线虽然简洁，但需要采用不对称氢化反应，其中带手性配体的金属催化剂价格昂贵，不易获得；另外不原称氢化反应得到的产品的手性纯度也很难达到要求，往往还需要进一步结晶提高其手性纯度。

3、以3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(IV)为原料，将其转化成烯胺，通过普通氢化反应得到外消旋的胺，再通过化学拆分来得到单一的异构体，最后适当转化得到(R)-N-BOC-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(I)。该方法路线虽然简洁，但需要化学拆分，不仅总收率低，还会产生另一半废弃异构体。

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种以转氨酶法为基础的合成(3R)-N-BOC-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法。该方法设计巧妙，合成路线简洁高效，很大程度降低目前(3R)-N-BOC-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的行产成本，减少废弃异构体排放，实现工业上的绿色生产。

其特征在于，该方法通过以下几个步骤完成：

(a) 以3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(IV)为原料，先与氮保护的哌嗪反应得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰胺中间体(III)；

(b) 中间体(III)通过转氨酶反应，在氨基供体和转氨酶存在下，转化为3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰胺中间体(II)；

(c)将中间体(II)的酰胺水解成酸，氨基用BOC保护，即可得到 (R)-N-BOC-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(I)；

其中式(III)与式(II)中哌嗪的保护基为C_1-4烷氧羰基、苄氧羰基或甲基。

较佳地，1a所述的3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(IV)与氮保护的哌嗪反应条件为，在甲苯中回流1~3小时。

较佳地，1b所述的氨基供体为异丙胺，转氨酶是ω-转氨酶。

较佳地，1b所述转氨酶反应的溶剂为二甲亚砜与有机溶剂的混合溶剂或水，反应的pH值为8.0~9.5，温度为25~50^oC。

较佳地，1c中间体(II)的酰胺水解成酸，以及氨基用BOC保护所用的溶剂为甲醇，碱为氢氧化钠。

本发明的有益效果具体在于：