[发明专利]一种丁酸氯维地平二水合物化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及丁酸氯维地平二水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种二水合物的组合物抗心脑血管病的应用。

背景技术

高血压是我国最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。血压升高的主要并发症有脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家造成沉重负担。这些年来国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，显著改善患者的生存质量，有效降低疾病负担。

丁酸氯维地平是由Medicines公司研制的新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。本品为注射乳剂，用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。

丁酸氯维地平在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，丁酸氯维地平制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高、晶型受专利保护和有一定的吸湿增重等问题。 本发明人在大量实验的基础上得到的丁酸氯维地平二水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种丁酸氯维地平二水合物。

本发明的另一个目的，公开了丁酸氯维地平二水合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含丁酸氯维地平二水合物的药物组合物。

本发明还公开了丁酸氯维地平二水合物在制备抗心脑血管病的药物中应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种丁酸氯维地平二水合物（式Ⅰ所示），

（式I）

卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。

经10个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在6.78%-8.23% (重量百分比)之间。丁酸氯维地平二水合物中水的理论含量为7.31%，可以认定发明化合物为二水合物。

该丁酸氯维地平二水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，公开了丁酸氯维地平二水合物晶体的制备方法，通过将丁酸氯维地平在氯仿—环己烷—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。

具体包括下列步骤：丁酸氯维地平加入10-13倍重量—体积比的氯仿—环己烷—水=12.3-15.7:6.8-7.5:9.2-10.9 的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温18-24小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

大量的实验证明：环己烷的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明丁酸氯维地平二水合物晶体至关重要。

本发明的又一个目的，提供了包含丁酸氯维地平二水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的丁酸氯维地平二水合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。

本发明还提供了丁酸氯维地平二水合物在抗心脑血管病中的应用。

稳定性试验

发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃ ±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10 天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。