[发明专利]卡铂聚集体及其制备方法

说明书

卡铂—是一种用于癌症系统治疗中比较有效的抗癌剂。这种化疗药物对试验动物和人体肿瘤模型的治疗非常有效，如子宫内膜、膀胱、卵巢和睾丸瘤，以及头和颈鳞片状细胞瘤。卡铂等活性铂化合物还广泛地用于包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌的肺癌治疗中。其他的活性铂化合物(如下定义)也用于癌症的治疗中。

像其他癌症化疗剂一样，典型地，如顺铂、卡铂等活性铂化合物具有剧毒。活性铂化合物的主要不足是作为一个主要的剂量限制因素的极端肾毒性，由于只有几分钟的半衰期而通过肾脏的快速排泄，以及对血浆蛋白的较强亲和力。

减少活性铂化合物毒性的试验，包括联合化疗、合成类似物(Prestayko等人，1979Cancer Treat Rev.6(1):17-39)；Weiss等人，1993 Drugs.46(3):360-377),免疫疗法和脂质体包埋(Sur等人，1993；Weiss等人，1993)。相对于游离形式的剂型，包括在脂质体内包埋的活性铂化活物的抗肿瘤剂，在保持抗肿瘤活性的同事，具有较低毒性(Steerenberg等人，1987：Weiss等人，1993)。

但是，由于卡铂的水溶解度低以及低亲油性，导致卡铂/脂类的比率低，所以难以在脂质体或者脂类络合物中有效地包埋卡铂。

包含卡铂的脂质体和脂类络合物还存在另一个问题——化合物的稳定性。特别是在储存过程中的脂质体中生物活性剂效力的持久性和生物活性剂的保持力为公认问题(Freise等人，1982；Gondal等人，1993；Potkul等人，1991 Am J Obstet Gynecol.164(2):652-658；Steerenberg等人，1988；Sweiss等人，1993)，另外有报道称包含活性铂化合物的脂质体的保质期有限，在4℃下为几个星期(Gondal等人，1993 Eur J Cancer.29A(11):1536-1542；Potkul等人，1991)。

发明概述

本发明描述的是一种新型的由脂类包埋卡铂及其制备方法。尤为特别的，本发明描述的是一种卡铂与脂类比率的新型脂类络合卡铂。本发明描述的方法是形成这种新型卡铂聚集体的新方法。

除了其他以外，本发明提供一种包括脂质体或脂类络合物和卡铂的组合物，所述脂 质体包含一种或者多种脂类，其中卡铂与脂类的重量比率为1:40-1:5,或者1:30-1:5，或者1:20-1:12。一种或者多种脂类可以包括，例如50-100mol％DPPC和0-50mol％胆固醇，又例如50-70mol％DPPC和10-30mol％胆固醇.

同时本发明还提供一种卡铂聚集体的制备方法，包括以下步骤：(a)卡铂与疏水基质负载系统结合：(b)在第一温度下形成混合物：和(c)随后在低于第一温度下形成混合物：其中步骤(b)和(c)对提高卡铂的封装是有效的。一般是通过加热来实现步骤(b)，而一般是通过冷却来实现步骤(c)。在作为选择的实施例中，循环从冷却步骤开始，转换到加热步骤，重复这样两个步骤。所述方法包括继续使步骤(b)和(c)重复二或三或者更多个循环。可以通过将卡铂溶解在盐溶液中形成卡铂溶液。疏水基质负载系统最好包括脂质体或者脂类络合物-型的脂类。在所有步骤(b)和(c)完成以后，卡铂聚集体的制备方法可以进一步包括：(d)通过穿过具有分子重量定点选择能力的膜来进行过滤，去除未包封的卡铂，保留需要的脂质体或者脂类络合物，并且将脂质体或者脂类络合物相容的液体加入到洗净的未包埋的卡铂中。

本发明进一步提供了按照本发明方法制备的卡铂聚集体和本发明组合物的药剂配方。所述配方包括药学上可接受的载体或稀释剂或者适于对病人进行吸入或注射的传输。

附图说明

图1显示出根据本发明的卡铂脂类络合物的抗癌活性,加药后二天，测量IC50:9(卡铂)；17(卡铂脂质体)μg/ml。

发明内容

本发明包括一种新型的脂类络合物的卡铂聚集体，其生物活性剂与脂类比率高。本发明中生物活性与脂类的重量比率是在1:15到1:30之间。最优选地，生物活性剂与脂类的重量比率是在1:15到1:25之间。

卡铂聚集体的制备方法包括将卡铂与适当的疏水基质混合以及使混合物在两种单独的温度下进行一个或者多个循环。可以通过这个方法形成卡铂聚集体。