[发明专利]一种游离态依度沙班的制备方法有效
| 申请号： | 201610205044.7 | 申请日： | 2016-04-05 |
| 公开（公告）号： | CN105753888B | 公开（公告）日： | 2017-09-01 |
| 发明（设计）人： | 李莹;王庆鹏;刘志康 | 申请（专利权）人： | 乐普药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D513/04 | 分类号： | C07D513/04 |
| 代理公司： | 郑州联科专利事务所(普通合伙)41104 | 代理人： | 时立新 |
| 地址： | 466200 河南省*** | 国省代码： | 河南;41 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 游离态 依度沙班 制备 方法 | ||
1.一种游离态依度沙班的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
具体制备步骤如下：
1）将原料B悬浮于乙腈中，在10℃±2℃下加入第一量的三乙胺，随后加入原料A，加入第二量的三乙胺，升温至60℃±5℃，在60℃±5℃搅拌 6-8小时后降至室温，加入第一量的水淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时后，加入第二量的水，过滤，所得固体水洗纯化即得中间体1；
2）将中间体1溶于乙腈中，在25℃±2℃下加入甲基磺酸，搅拌2-3小时后，即得中间体2的乙腈溶液，中间体2的乙腈溶液浓度为0.1-0.11mol/L；
3）于0.1-0.11mol/L中间体2的乙腈溶液中，在10℃±2℃下加入三乙胺，随后加入原料C、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，升温至25℃±2℃，搅拌14-17小时后，加入第一量的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时后，加入第二量的饱和碳酸氢钠水溶液，过滤，所得固体水洗纯化即得化合物游离态依度沙班。
2.根据权利要求1所述的游离态依度沙班的制备方法，其特征在于，步骤1）中原料B与原料A的摩尔比为（1-1.2）:1；所述第一量的三乙胺与原料B的摩尔比为1:1；所述第二量的三乙胺与原料B的摩尔比为4:1；每0.1mol的原料B需加第一量的水300mL、需加第二量的水600mL。
3.根据权利要求1所述的游离态依度沙班的制备方法，其特征在于，步骤2）中甲基磺酸与中间体1的摩尔比为（4.8-5.2）:1。
4.根据权利要求1所述的游离态依度沙班的制备方法，其特征在于，步骤3）中三乙胺与中间体2的摩尔比为5.3-5.7:1；原料C与中间体2的摩尔比为1-1.2:1； 1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与中间体2的摩尔比为（1.1-1.3）: （1.1-1.3）: 1，每0.1mol的中间体2需加第一量的饱和碳酸氢钠水溶液500mL、需加第二量的饱和碳酸氢钠水溶液2L。
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