[发明专利]二噁烷并喹唑啉胺类化合物及其制备方法和作为表皮生长因子受体抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及3-甲氧基甲基-2,3-二氢[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺类化合物及其制备方法和应用。具体地说，是涉及不同取代基的3-甲氧基甲基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺类化合物及其制备方法和作为用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂的应用。

背景技术

癌症是严重威胁人类生存的一种恶性疾病。据国际癌症研究机构(IARC)统计，2012年全球新增癌症患者1410万人，癌症相关死亡820万人；与之相比，2008年的数据分别为1270万和760万；我国新增癌症病例306.5万，死亡人数约250万。近年来随着人口老龄化和环境污染等因素的增加，癌症的发生率和死亡率有加速上升的趋势，已经成为导致人类死亡的一个主要原因。预计到2025年，全球新增癌症病例将达1930万人。因此，癌症的防治面临严峻的形势。

据统计，位居发病率前三位的癌症分别是肺癌(13％)，乳腺癌(11.9％)和结肠癌(9.7％)，致死率前三名的癌症分别是肺癌(19.4％)，肝癌(9.1％)和胃癌(8.8％)。肺癌成为致死率最高的癌症，其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)较为常见，约占肺癌患病总数的80％。由于其早期缺乏明显症状，大多患者就诊时疾病已发展为中晚期，因而丧失了良好的治疗时机。

目前癌症治疗手段主要包括手术治疗，放射治疗和化学药物治疗。手术治疗术后前期效果明显，但后期容易出现肿瘤的复发和转移。放射治疗使生物分子结构改变，达到破坏癌细胞的一种治疗方法，该方法对正常细胞也产生较强的毒副作用，引起相关的不良反应。化学药物疗法是利用药物杀死肿瘤细胞，但也会伤害正常细胞，引起明显的副反应。

近年来，肿瘤细胞生物学和遗传学得到了较快的发展，人们对癌基因，细胞凋亡，肿瘤血管形成等的研究也从细胞生物学水平上升到分子生物学水平，随着人们对肿瘤发生，发展过程的不断研究，肿瘤细胞的分子生物学机制正在逐步被阐明，新的治疗理念和方法不断被提出。分子靶向治疗是指在分子生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构作为靶点，通过设计相应的治疗药物，使之能与靶分子特异性结合达到直接治疗或导向治疗的一类疗法，这种癌症治疗的新方法是从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的。研究表明，肿瘤的发生与发展涉及生物体内多种受体或细胞内的信号转导过程，分子靶向药物就是针对恶性肿瘤组织和细胞的特异性靶点进行攻击，相比于传统的化学药物治疗，具有毒副作用小，治疗效率高的特点，高度选择性地杀死肿瘤细胞，安全性高，耐受性好，毒副反应轻微，因此癌症分子靶向药物成为研究的热点。

受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)是最大的一类酶联受体，它既是受体，又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。目前，已经发现的RTKs有50多种，常见的几种类型包括表皮生长因子受体，血小板生长因子，成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子等。

表皮生长因子受体(EGFR)是一类受体酪氨酸激酶，是原癌基因c-erbB1的表达产物，属于HER/ErbB家族。该受体家族包括HER1(EGFR/erbB-1)，HER2(neu/erbB-2)，HER3(erbB-3)和HER4(erbB-4)这4个成员。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞，成纤维细胞以及胶质细胞等细胞表面，其信号通路对调控细胞的生理过程发挥重要的作用。

从结构上说，EGFR是一种跨膜糖蛋白，由1186个氨基酸残基组成，分为胞外配体结合区(extracellular domain,ECD)，跨膜区(transmembrane domain,TM)及胞内区(intracellular domain,D)。胞内结构包含1个酪氨酸激酶域和多个自身磷酸化位点，当这些酪氨酸残基被磷酸化以后可与信号转导途径的下游蛋白特异性结合，进而激活EGFR信号通路，完成细胞信号从细胞外向细胞内的传导和转移过程。目前已知的EGFR配体共6种：表皮生长因子(EGF)，转化生长因子α(TGFα)，AmpHiregulin，Bctacelluin(BTC)，Heparin-bingding EGF(HBEGF)，Epiregulin(EPR)，其中，EGF和TGFα是EGFR最重要的两个配体。当受体与配体结合后，导致重要的构象变化，发生二聚化作用，引发自身磷酸化并激活下游信号，从而调节细胞的增殖，凋亡，迁移，存活和一系列复杂的过程。