[发明专利]一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种(S)-3-羟基四氢呋喃的 制备方法。

背景技术：

构成生命基础物质的核苷酸、氨基酸和单糖均具有手性特征，由它们 构成的生物大分子核酸、蛋白质和糖类均具有特征性空间结构，这种特性 奠定了生命生成和进化的基础，也要定了手性物质在药物科学中的重要地 位。目前，手性药物以其独特的性质已经成为制药行业发展的一大趋势， 合成单一旋光性药物已经成为手性药物研究的重要目标和手段。例如，(S )-3-羟基四氢呋喃是合成治疗艾滋病药物-安普那韦的重要的中间体，在 农药方面，在引入了(S)-3-羟基四氢呋喃基团后，可明显提高二苯醚类除 草剂的除草活性和选择性。

目前，(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法主要有两种：(1)苹果酸的还 原-分子内醚化合成，利用L-苹果酸为起始原料，这种方法的主要缺陷是 需要用昂贵的氢化铝锂来还原苹果酸二酯，制备成本较高，而且副产物较 多，产率不是很理想；(2)以(S)-3-羟基丁酸乙酯为原料，用四氢呋喃- 硼氢化钠体系还原，再在酸性条件下脱去氯化氢环化合成(S)-3-羟基四氢 呋喃，操作简单，路线较短，不过也存在缺陷：还原产物中含有羟基，水 溶性较大，萃取分离的难度较大，降低了产量。

公开号为CN102477019A、公开日为2012.05.30、申请人为苏州凯达生 物医药技术有限公司的中国专利公开了“一种制备S-3-羟基四氢呋喃的 新方法”，公开了一种重要的医药、农药中间体-S-3- 基四氢呋喃的制备新方法，从原料S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯出发，经羟基 保护，还原反应、环化反应、去保护反应获得目标产物；使用本合成方法 目标产物光学纯度高，产率优良，反应操作简便，工艺环保，适合工业化 生产。不过，该方法也存在一定的问题：羟基保护采用的是烷基化方法， 中间产物分离难度仍然存在，而且脱保护程度不够高，导致实际收率并不 高。

发明内容：

本发明要解要的技术问题是提供一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法 ，中间产物易于分离，收率较高。

为解要上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其步骤如下：

(1)将(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯、碳酸钾、氯化苄以及DMF加入 三口瓶中，搅拌回流5小时，减压蒸除DMF，静置1天后用冰水洗涤后干燥 ，加入300ml无水乙醇重结晶，得到(S)-4-氯-3-苄氧基丁酸乙酯；

(2)将四氢呋喃、硼氢化钠加入四口瓶中，该四口瓶安装有搅拌器 、温度计以及冷凝回流装置，45℃下搅拌25分钟，保温条件下滴加(S)- 4-氯-3-苄氧基丁酸乙酯，滴加完毕后继续搅拌5小时，旋蒸浓缩去除四氢 呋喃，降温至0℃后加入100ml浓盐酸和250ml水，搅拌1小时后用氢氧化钠 水溶液中和至ph值为7，用500ml乙酸乙酯萃取，旋蒸浓缩去除乙酸乙酯后 精馏，得到(S)-4-氯-3-苄氧基-1-丁醇；

(3)将(S)-4-氯-3-苄氧基-1-丁醇、水、浓盐酸加入三口瓶中， 开启搅拌，加热至90℃后保温反应15小时，用氢氧化钠水溶液中和至ph值 为7，用500ml乙酸乙酯萃取，旋蒸浓缩去除乙酸乙酯后蒸馏，得到(S)- 3-苄氧基四氢呋喃；

(4)将(S)-3-苄氧基四氢呋喃溶于四氢呋喃中，再加入质量分数 为10％的钯碳，常温常压条件下通入氢气，保持氢气压力为0.1MPa，室温 下搅拌反应12小时，过滤去除钯碳，减压浓缩去除四氢呋喃，加入100ml 水重结晶，冰浴冷却1小时后过滤，滤饼置于真空干燥箱中干燥20小时， 得到(S)-3-羟基四氢呋喃。

优选地，本发明所述步骤(1)中，(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯、碳 酸钾、氯化苄以及DMF的重量比为(85-90):(80-85):(60-65):(350 -356)。

优选地，本发明所述步骤(1)中，三口瓶的容量为1L。

优选地，本发明所述步骤(2)中，四氢呋喃、硼氢化钠、(S)-4- 氯-3-苄氧基丁酸乙酯的重量比为(444-450):(34-35):(110-115)。

优选地，本发明所述步骤(2)中，四口瓶的容量为1L。