[发明专利]利用微通道反应器连续制备中氮茚化合物的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及制备喜树碱药物中间产物中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯的方法。

背景技术

喜树碱(camptothecin，CPT)属于萜类吲哚类抗肿瘤生物碱，目前已有两种水溶性的喜树碱衍生物拓朴替康和依诺替康获得美国FDA批准用于临床，治疗卵巢癌和结肠癌等。中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯是喜树碱类衍生物合成的关键中间体，现有制备方法采用批次反应，其操作繁琐，反应条件不易控制，反应时间长，副产物多、成本高、污染环境大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种产品质量好、副产物生成少、能耗低的连续制备中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯的方法。

本发明提供的连续制备中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯的方法，利用微通道反应器，以2-(吡咯烷-2-亚基)乙酸甲酯与3-氯戊-2-烯二酸二甲酯为原料，结合微通道反应器传热传质效率优良、进料量可精确控制的优点，经环加成环反应得到所需的喜树碱类衍生物合成的关键中间体中氮茚化合物7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯。与传统的批次反应装置相比，反应液的每一个点都能处于相同的物理环境和化学环境，减少副产物的生成，提升产品质量，降低能耗和废弃物排放。可促进产品的快速规模化生产。

本发明方法的具体步骤如下：

（1）将2-(吡咯烷-2-亚基)乙酸甲酯与有机碱在溶剂中进行混合均匀；

（2）将步骤（1）的混合液，与3-氯戊-2-烯二酸二甲酯分别通过柱塞泵按照比例注入微通道反应器，进行反应；

（3）反应结束后反应液从微通道反应器流出，先进入冰水中，通过分离、过滤，得到7-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氢中氮茚-8-甲酸甲酯粗品，再重结晶得到纯品。

步骤（1）中，所述的有机碱可选自二乙胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、乙二胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶。

步骤（1）中，所述的溶剂可选自C₁-C₆醇类，四氢呋喃，二氧六环。

步骤（1）中，2-（吡咯烷-2-亚基）乙酸甲酯与有机碱的摩尔比为1:（0.5～4），优选1:（1～2）。

步骤（2）中，3-氯戊-2-烯二酸二甲酯与步骤（1）中的混合物流量体积比为1:（1～10），优选1:（3～7）。

步骤（2）中，所述的微通道反应器的内径为0.5 mm～5.0 mm，优选0.5 mm～2.0 mm；反应温度为0～50℃，优选10～30℃；反应时间为0.5～4 h，优选0.5～2 h。

本发明可采用现有技术中的微通道反应器，可自行组装或者从市场上直接购买。

本发明与现有合成方法相比具有如下优点：反应效率高，副产物少，反应时间短，成本低，产品收率高且产品纯度高，反应三废污染少，利于环境保护。

附图说明

图1为本发明的反应路线示意图。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当限制权利要求书中所详细描述的本发明。

以下实施例所使用的微通道反应器型号为EHRFELD slit-plate mixer（反应器体积为20 mL；反应器内径为2.0 mm）或Vapourtec R4/R2+（反应器体积为10 mL；反应器内径为1.0 mm）。

实施例1～15