[发明专利]一种具有透过细胞膜或体组织屏障功能的肽及其应用

说明书

本发明涉及一种具有透过细胞膜或体组织屏障功能的肽及其应用。本发明的穿膜肽能够携带功能性分子透过细胞膜或体组织屏障，到达所需给药的部位，所述的体组织屏障特别是眼屏障。本发明还提供了包含该穿膜肽的复合体、包含该穿膜肽的药物组合物。

技术领域

本发明属于生物制药领域，更具体地，本发明涉及一种具有透过细胞膜或体组织屏障功能的肽及其应用。

背景技术

目前，年龄相关性黄斑病变(age-related macular degeneration，AMD)、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)等新生血管性眼病已成为主要的致盲性眼病，且其患病率呈上升趋势。此外，许多眼后节疾患如高度近视脉络膜新生血管、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞以及眼前节手术后诱发的黄斑囊样水肿等，也往往严重损害视功能，给患者、患者家庭和社会都带来极大的经济负担。尽管激光和手术治疗可改善或部分保存患者视功能、延缓病情发展，但总体上新生血管性眼病对视功能的损害难以逆转，严重危害患者的视觉质量和生活质量。

与激光、手术等治疗方法相比，药物干预是预防和治疗新生血管性眼病的最佳途径，但目前广泛应用的抗血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)重组单克隆抗体或融合蛋白类等药物(Ranibizumab、Conbercept等)，由于其分子量大(分别为48kDa、143kDa)，难以穿透血眼屏障，必须经眼球穿刺至玻璃体腔注射给药，出血、感染、非感染性炎症、血管栓塞、白内障、眼压升高、组织损伤等并发症无法避免。

近年来，蛋白质、核酸等生物大分子药物不断涌现，已成为药物研究领域最具划时代意义、最具前景的治疗药物之一。然而，亲水性强和分子量大使得生物大分子药物扩散穿过细胞膜变得十分困难。由此产生了小分子细胞穿膜肽(cell-penetrating peptides，CPP)、腺病毒载体等功能性分子，应用于增强蛋白质、核酸等药物细胞内递送能力。腺病毒载体在眼部特别是遗传性视网膜退行性病变的给药中受到了广泛的关注。但已有研究指出，应用重组病毒运送脱氧核糖核酸(deoxynucleotide acid，DNA)表达盒至眼内，同时在眼内过表达治疗性的基因产物，很可能是弊大于利的，且其存在很大的局限性，如转入效率低，细胞毒性大等。

本发明人所在团队的前期工作中，已经获得了众多抗新生血管活性的多肽(如KV11等)，此外，还有一些抗炎多肽，以及一些神经保护和抗粘连形成多肽等，若能找到适用于携带这些功能肽的引导肽，从而通过无创的方法使得这些小分子功能肽进入眼内，达到持续、稳定、有效治疗湿性AMD、糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿等疾病的作用，则具有较好的应用价值。

综上，亟需找到一种给药方便、可持续给药的药物递送方法，从而能够携带治疗药物有效穿透眼屏障，达到治疗的目的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有透过细胞膜或体组织屏障功能的肽及其应用。

在本发明的第一方面，提供一种穿膜肽，所述的穿膜肽选自：

(a)具有SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的多肽；

(b)将(a)所限定的多肽的氨基酸序列经过1-3个(较佳地1-2个)氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的，且具有(a)所限定的多肽的功能的多肽；

(c)与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列有至少75％相同性，且具有(a)所限定的多肽的功能的多肽；或

(d)包含取自SEQ ID NO:1所示氨基酸序列中至少8个连续氨基酸序列的多肽片段。