[发明专利]多核化合物、其制备方法以及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种甲基化的多核 分子化合物，以及涉及该化合物的制备方法和在制备治疗糖尿病药物中的 应用。

背景技术

糖尿病是一个巨大且不断加重的全球问题，糖尿病给社会带来越来越 沉重的负担；在所有的国家，处在社会低层的人反而更容易患糖尿病并承 受相对更重的负担。糖尿病已经不仅仅是一个单纯的健康问题，解决糖尿 病的问题需要社会多个方面具体的政策和行动。

临床上常用的糖尿病治疗药物有：

(1)胰岛素及其类似物

胰岛素制剂经历了动物来源的胰岛素和基因工程化的人胰岛素阶段， 发展至今的胰岛素类似物加之其使用方法与相应器械的开发，使外源性的 胰岛素也能达到模拟正常人内源性胰岛素的生理分泌随血糖的波动情况产 生相应的生理调节功能。例如礼来公司的优泌乐(Lispro,Humalog)。

(2)促胰岛素分泌药物

磺酰脲类药：磺酰脲类药物(SUD)化学结构中都含有一个磺酰脲基团， 其作用特点为与人体胰岛B-细胞的磺酰脲受体(SUR)特异性结合，关闭细 胞膜钾离子通道，导致细胞膜电位改变，开启钙离子通道，使钙离子内流， 促使胰岛素的分泌增加。SUD包括第一代的D-860及氯磺苯脲等，第二代 优降糖、格列齐特、格列喹酮、格列吡嗪等，第三代的格列美脲等。

非磺酰脲类药：非磺酰脲类促胰岛素降糖药不仅在结构中具有氨基酸， 且表现在作用靶位上，以“快开-速闭”快速地促进胰岛素分泌，降低Ⅱ型糖 尿病患者的糖化血红蛋白(HbA1c)和餐后血糖(PBG)。其与作用模式互补的 二甲双胍、噻唑烷二酮类药联合应用，借以减轻胰岛B-细胞负荷，延迟胰 岛细胞的生存，对孤立性餐后高血糖者(IPH)、胰岛素分泌第一时相障碍者 和饮食不规律者显示卓越的疗效。被誉为“餐时血糖调节剂”。临床上常用 的药物有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈等。

(3)降低或延缓碳水化合物代谢与吸收的药物

α-葡萄糖苷酶抑制剂：通过抑制小肠上段的小肠黏膜绒毛膜α-葡萄糖 苷酶的活性，阻断碳水化合物分解成葡萄糖，未被分解的碳水化合物到小 肠的后半部被水解成葡萄糖。从而有效控制餐后血糖，保持在一个比较平 稳的水平。此类药物有阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等。

淀粉不溶素：天然人淀粉不溶素(amylin，AC-0137)为具有37个氨基酸 的多肽激素，与胰岛素一起由胰岛B-细胞释放，能有效地抑制胃排空作用， 但不稳定。在体内易被水解或凝集。Amylin公司开发了其类似物醋酸普兰 林肽。

(4)胰岛素增敏剂

噻唑烷二酮类：靶点主要为脂肪组织、骨骼肌和肝脏，能诱导脂肪细 胞分化成对胰岛素敏感的小的脂肪细胞，而且在脂肪遗传通道上调节脂蛋 白酶等基因转录，对心肌和血管的内皮细胞、血管平滑肌细胞，对血管扩 张物质的刺激，抑制对钙的摄取及平滑肌的增生，保护血管系统，降低血 压，防止血管的损伤及动脉粥样硬化等，都有作用。此类药物有罗格列酮、 吡格列酮等。

非噻唑烷二酮类：为双效PPAR激动剂，有BMS-298585、JTT-501、 LY-818、DRF-2725、NN-622等，此类药物处于临床各研究阶段，尚未上市。

(5)新型降糖药物

目前国内外新型的抗糖尿病药物大致包括GLP-1类似物、DPP-Ⅳ抑制 剂、SGLT-2抑制剂、11β-HSD1抑制剂、G-蛋白偶联受体和葡萄糖激酶抑 制剂等。

小檗碱(berberine)具有抗病原微生物作用：抗菌作用、抗病毒作用、 抗原虫和抗毒作用。对心血管系统的作用：抗心律失常、降低血压、正性 肌力和对缺血性脑损伤有保护作用。降血糖作用：大量的药理及临床研究 证实，小檗碱不仅有显著的降血糖作用，而且对糖尿病人伴有的合并症高 血压血栓形成等有良好的防治作用。抗炎作用，抑制血小板聚集作用，增 强免疫功能，抗癌。其他作用：抗溃疡作用、解热作用和还具有中枢抑制 和利胆等作用。