[发明专利]5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方 法。

背景技术

5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲(Ⅰ)，主要用于镇静、催眠、麻醉前给药及抗惊厥。

现有制备工艺，其步骤是乙基丙二酸二乙酯在乙醇钠的醇溶液中与2-溴戊烷作用反应得 乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)，后者在乙醇钠的醇溶液中与尿素作用得化合物 (Ⅰ)。该工艺中使用的2-溴戊烷中含有异构体3-溴戊烷。由于在2-溴戊烷的制备过程中异 构体3-溴戊烷不可避免的同时产生，而2-溴戊烷和3-溴戊烷理化性质几乎完全相近，沸点仅 差1℃，并且沸程有交集，所以通过精馏的方法难以分离除去。其与乙基丙二酸二乙酯反应 中生成了异构体乙基-(1-乙基丙基)丙二酸二乙酯。乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物 (Ⅱ)与异构体乙基-(1-乙基丙基)丙二酸二乙酯同样难以精馏除去，在后续的反应中生成的 戊巴比妥异构体产物更难分离除去，因此严重影响了产品纯度，副产物多，目标化合物(Ⅰ) 中异构体杂质含量至少0.5％以上。并且，化合物(Ⅱ)与尿素在缩合环合反应中对醇钠反应 浓度有严格要求，操作繁琐，反应时间长，能耗高，所得产品外观差，需大量活性炭脱色， 粗母不能套用，三废多，成本高。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，工艺稳定，合成 反应是在蒸馏过程中完成，且对醇钠浓度无特殊要求，反应条件易于控制，反应时间短，操 作简单，三废少，避免了异构体的产生，产品质量好，收率高，生产成本低，更适合工业化 生产。

本发明所述的5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，步骤如下：

(1)将乙基丙二酸二乙酯(Ⅲ)与乙醇钠的乙醇溶液反应后的混合物先进行常压蒸馏， 再进行减压蒸馏将溶剂醇除去；再在有机溶剂甲苯存在下，与甲磺酸(2-戊基)酯反应制得 乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)粗品，再经减压精馏得乙基-(1-甲基丁基)丙二 酸二乙酯化合物(Ⅱ)；

(2)将乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)在甲醇钠的甲醇溶液存在下，与尿 素反应，制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲钠，经盐酸酸化制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二 酰脲(Ⅰ)粗品；

(3)将5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲(Ⅰ)粗品在乙醇水溶液中重结晶得5-乙基-5-(1- 甲基丁基)丙二酰脲(Ⅰ)精品。

步骤(1)中所述的常压蒸馏和减压蒸馏的总时间为0.5-1.5小时，常压蒸醇温度不超过 125℃，减压蒸醇温度不超过105℃，真空度≥-0.08MPa。

步骤(1)中所述的化合物(Ⅲ)、乙醇钠与甲磺酸(2-戊基)酯的摩尔比为1：1.0-1.1： 1.0-1.3，优选1：1.05：1.15。

步骤(1)中所述的化合物(Ⅲ)与甲苯的质量比为1：1-5，优选1：3。

步骤(1)中与甲磺酸(2-戊基)酯反应结束后，先常压后减压蒸馏回收甲苯，降温40 ℃以下，加水溶解，稀硫酸调PH，静置分层得化合物(Ⅱ)粗品；化合物(Ⅲ)与水的质量 比为1：1-2；稀硫酸含量为50％，PH值为6.5-7.0。

步骤(1)中的乙醇钠的乙醇溶液为工业品乙醇钠乙醇溶液，含量为15-20％。

步骤(1)中与甲磺酸(2-戊基)酯反应的反应时间为3-6小时，反应温度为80-110℃。

步骤(2)中所述的反应时间为1-4小时，反应温度为80-140℃。

步骤(2)中所述的化合物(Ⅱ)、甲醇钠与尿素的摩尔比为1：1.5-2.5：1.5-2.0，优选1： 2：1.8。

步骤(2)中化合物(Ⅱ)与尿素反应是在蒸馏除醇的浓缩过程中完成，浓缩时间最好为 2-3小时。

步骤(2)中的甲醇钠的甲醇溶液为工业品甲醇钠甲醇溶液，含量为29-31％。

步骤(2)中反应结束后，加入水或母液溶解后，活性炭(精制废炭)脱色吸附，过滤， 滤液酸化析晶、离心得化合物(Ⅰ)粗品。化合物(Ⅱ)与水(母液)的质量比为1：3-6， 优选为1：4。酸化析晶是用盐酸调PH为3-4析出结晶。