[发明专利]一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法。

背景技术

布美他尼是一种强效利尿药，临床上主要用于各种心源性、肝性、肾性及营养性水肿，4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸是合成布美他尼的中间体中的一种。《布美他尼的合成》（华西药学杂志1994,9（1）：7-9）公开了4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法，从记载的内容来看，所得收率为45%，但是本发明人发现，该文献记载的方法可重复性差，多次重复所制备的产物收率很低。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本申请提供一种可重复性好、收率高的制备4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的方法。

本发明提供一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法，包括苯酚和4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸在溶剂中和碱存在下反应生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的步骤，其特征在于所述的苯酚是分批投料，并且是将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应。

优选地，上述的处理是将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液降温至0~30℃，更优选0~20℃，加入盐，减压抽滤后所得滤液加入苯酚再次反应。

优选地，上述生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应的反应温度为80~100℃，更优选为85~95℃，反应时间为1~4h，更优选为1~3h。

优选地，上述制备方法中减压抽滤所得的滤饼经处理后制得4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸；更优选地，所述的处理包括：（1）向滤饼中加入有机溶剂，减压抽滤；（2）向步骤（1）所得滤饼中加入水，减压抽滤；（3）向步骤（2）所得滤液中加入酸，减压抽滤，所得滤饼用水洗涤。

优选地，上述苯酚和4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸反应中所述溶剂选自水，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的至少一种。

优选地，上述将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理中所述盐选自氯化钠、氯化钾中的至少一种。

优选地，上述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种，所述酸选自盐酸、硫酸中的至少一种。

优选地，上述制备方法中，苯酚的投料总次数为2~4次，更优选为3次。

优选地，上述制备方法中，所述4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸与加入苯酚总量的配比为1：1~2.0（w/w），优选为1：1~1.5（w/w）；优选地，4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸与首次加入的苯酚的质量比为1：0.6~1.0（w/w）；优选为1：0.7~0.8（w/w）。

优选地，上述制备方法中，所述制备方法包括以下步骤：将苯酚、4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸加入水中，加入碳酸氢钠，升温至90~95℃反应2h，降温至0~10℃，加入氯化钠，减压抽滤；向滤液中加入苯酚，升温至90~95℃反应2h，降温至0~10℃，加入氯化钠，减压抽滤；再次向滤液中加入苯酚，升温至90~95℃反应2h，降温至0~10℃，加入氯化钠，减压抽滤；向滤饼中加入二氯甲烷打浆，减压抽滤，向滤饼中加入水，升温至90~95℃，加入适量活性炭，减压抽滤，滤液降温至60~65℃，滴加浓盐酸，通冷却水降温至≤70℃，降温至30~35℃，减压抽滤，纯化水洗涤滤饼，减压抽滤，滤饼75~80℃干燥，制得4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸。

本发明通过将苯酚分批投料，并且将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应的方法，所制备的4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸具有收率大幅度高，工艺稳定，可重复性好，易于操作的优点。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于示例性地说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

下述实施例和对比例中的4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸为根据现有方法由对氯苯甲酸经氯磺化、氨解制得。

实施例1

制备方法：