[发明专利]一种盐酸达泊西汀关键中间体的手性制备方法

说明书

本发明具体涉及一种盐酸达泊西汀关键中间体—R-(+)-3-氯苯丙醇的手性制备方法

背景技术

盐酸达泊西汀(DapoxetineHydrochloride)，化学名S-(+)-N,N-二甲基-(a)-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，可用于治疗忧郁症及酗酒、减肥、失忆等症，对健忘、易怒、情绪低落、孤僻有效，广泛用于治疗抑郁和相关的情感障碍，同时也是世界上第一个用药治疗男性早泄的口服药物。该类药物是一种选择性的血清素再摄取抑制剂，并且对神经元手套没有直接作用。游泳该类药物不会有效地抑制其它单胺，所以在施药后预期副作用比较小。

1988年礼来公司(PE288188)申请了1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺衍生物系列化合物的药物专利，但该专利实际涉及的是这一系列化合物的混旋体。中国专利CN1709859对EP288188中的路线进行了改良，提供了一种右旋N,N-二甲基-(a)-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐的制备方法，如下所示：

中国专利CN1821212选用廉价易得的3-氯苯丙酮和1-萘酚为原料，经还原，缩合，氮甲基化，再利用酒石酸拆分提供了一条新路线，如下所示：

另一中国专利CN101367739同样采用价廉易得的3-氯苯丙酮和1-萘酚为原料，但选择了不同的合成路线。其经过缩合，还原氨化，氮甲基化等常规反应，但没有能避免拆分这一步骤。

为了获得光学纯的单一异构体，目前世界上用的比较多的方法是通过拆分来实现。与前边几个都是通过拆分胺类化合物来获得光学纯的产物不同，美国专利US5292962以光学纯的手性化合物3-氯本丙醇为起始原料直接合成目标产物：即以(R)-(+)-3-氯苯丙醇为起始原料合成(S)-(+)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺盐酸盐，如下所示：

然而，上述方法中的(R)-3-氯本丙醇也是通过拆分来获得，难以避免另一废弃异构体(S)-3-氯苯丙醇的生产。

为了解决这一问题，中国专利CN101012147报道，3-氯苯丙酮在各种氨基酸衍生物的存在下，用硼氢化钠还原为光学活性化合物(R)-3-氯苯丙醇。但是氨基酸衍生物类催化剂对不对称还原的立体选择性不强，反应对催化剂的依赖性较低，所得产品光学纯度不够高。

化学化工核心期刊Tetrahedron：Asymmetry2007,18(17),2099-2103和Tetrahedron2009,65(12),2605-2609最新报道了两条新的合成路线，但步骤都很长。前者利用肉桂酸酯为原料，经Sharpless不对称双羟基化，Barton-McCombie脱氧剂Mitsunobu等经典反应，但步骤冗长，操作繁琐。

而后者所采用的路线更为复杂，从3-羟基氮杂环丁酮经七步反应得到(S)-3-二甲氨基-3-苯基-1-丙醇，在根据文献进一步转化为达泊西汀。

中国专利CN102442891报道了在催化剂[Ru((R)-XylBINAP)]Cl₂或[Ru((S)-XylBINAP)(S-DAIPEN)]Cl₂的催化下，将化合物Ⅲ和氢气进行不对称氢化反应。但是该发明使用氢气，需要5～60大气压，属于高温高压的氢化反应，危险性高，而且催化剂价格昂贵，不易得。同时3-氯苯丙酮和1-萘酚的反应收率低，纯度差，因此不适合规模化的工业大生产。

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备关键中间体R-(+)-3-氯苯丙醇的方法中，成本高、反应条件苛刻、所得产品光学纯度不高等缺陷，而提供了一种与现有盐酸达泊西汀关键中间体R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法完全不同的合成方法。本发明的制备方法中，反应产率和所得产品纯度都很高，产物ee值＞99％。

本发明人经过艰苦的实验研究，通过反复筛选催化剂，惊喜的发现当用(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷为还原剂，对3-氯苯丙酮进行手性还原时，得到的产物R-(+)-3-氯苯丙醇具有极高的光学活性，ee值＞99％。

因此本发明涉及一种盐酸达泊西汀关键中间体R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法，其保护下列步骤：在还原剂(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷的还原下，将3-氯苯丙酮进行手性还原，即可。