[发明专利]氧杂杯[4]芳烃衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一类氧杂杯[4]芳烃衍生物及其应用，该衍生物为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备抗癌药物，特别是抗肺癌、抗乳腺癌、抗子宫颈癌或抗肝癌药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类结构新颖的对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃类化合物以及该类化合物在药物方面的应用。

背景技术

杯芳烃是由酚类物质与醛或酮通过缩合反应得到的一类环状低聚物，因分子形状酷似希腊圣杯而得名为杯芳烃。它的历史可追溯到1872年德国化学家A.Baeyer(ChemLife,2002,22(3):265-267)对苯酚与甲醛水溶液加热反应的研究，因合成方法步骤较多、收率低，所以未能引起人们的注意。二十世纪70年代末，C.D.Gutsche(J.Am.Chem.Soc.,1981,103(13):3782-3792)通过严格控制反应条件成功地确立了杯[n]芳烃的高收率一步合成法，以此启动杯芳烃化学的迅猛发展，使杯芳烃成为继冠醚、环糊精之后的第三代超分子主体化合物。

杯芳烃与冠醚和环糊精相比具有以下特点：(l)空腔大小可人为调节,它的空穴结构大小调节具有较大的自由度,目前己合成了4-24个苯酚单元所构成的不同空腔尺寸的杯芳烃；(2)构象可变,通过改变化学反应的条件及引入适宜的取代基可以固定所需的构象；(3)易于化学改性与修饰,利用芳烃上不同基团的活性及芳环不同部分的活性,通过置换、取代等化学反应导入或衍生出具有特殊功能的官能团,来改善杯芳烃的自身缺陷并增强整体分子的选择性；(4)多数杯芳烃便于合成且各项物理、化学性质稳定；(5)杯芳烃不但能与阴离子、阳离子还能与中性分子形成主一客体包结物,这是集冠醚、环糊精两者之长。下式1为对叔丁基杯[4]芳烃的立体结构及分子模型，

随着对杯芳烃研究的深入发展的同时，在杯芳烃家族中还出现了一类由氧杂亚丙基(CH₂OCH₂)代替部分或全部桥亚甲基而形成的含更多氧的环状低聚物。Gutsche(Royalsociety chem.,1989,16(2):387-398)将这类杯芳烃称为氧杂杯芳烃(Oxacalixarene)，由此打开了氧杂杯芳烃的序幕。下式2为氧杂杯芳烃的结构，

其中对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃是氧杂杯芳烃家族中重要一员，与传统对叔丁基杯[4]芳烃相比，二者的结构和性能也有较大的区别。首先，由于比桥亚甲基多了两个原子，对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃的空腔比对叔丁基杯[4]芳烃的大；其次，由于对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃桥连环上含有醚氧键的氧原子，从而使其空腔内部比普通杯芳烃有更多络合位点；其次，由于比桥亚甲基多了两个原子，对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃的空腔比对叔丁基杯[4]芳烃的大；最后，因醚键的柔顺和自由旋转则它的构象更多，相应的衍生物也就更丰富。

近年来，由于对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃具有独特化学和物理性质，引起了很多化学工作者对其研究的高度兴趣，在杯芳烃的下沿引入各种基团，构成以杯环为骨架，并带有特种基团如亲酯性、亲水性和离子载体的主体与不同大小、性质的客体分子相匹配。在分子识别方面，设计具有特定的基团、杯环大小、杯环柔韧性和构象的对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃衍生物将会产生特殊的分子识别优势。

对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃的文献报道非常有限，主要是由于母体的合成收率较低，衍生化反应种类较少，此外，对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃衍生物文献报道主要用于分子离子识别，药学方面的应用尚未开展，因此本研究设计合成未见文献报道的酰胺取代的对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃衍生物，获得结构新颖的且水溶性优良的氧杂杯芳烃衍生物；并选择常见肿瘤细胞对已合成化合物进行MTT或SRB实验，研究所合成化合物对人癌细胞是否有细胞毒作用以及作用强弱，从中筛选出具有抗肿瘤活性以及活性较强的化合物。

发明内容