[发明专利]核因子－κB多肽抑制剂及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及药物领域，具体涉及用于预防和治疗或预防类风湿性关节炎的核 因子－κB多肽抑制剂。

背景技术：

类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是临床最常见的炎性关节病和主 要致残因素之一。在全世界约为0.5％-1.0％，RA的发病在我国约为0.4％。RA 可发生于任何年龄，随着年龄的增长，发病率也随之增高。女性高发年龄为45-55 岁，性别与RA发病关系密切，男女之比约1:3。RA是一种病因尚未明了的慢性 全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表 现，属于自身免疫炎性疾病。患者常以手部或腕部疼痛及肿胀(特别是腕背部的 肿胀)为首发症状，症状持续不缓解，普通的对症治疗虽可以缓解症状，但常常 由于用药不规则或不足量而导致症状反复。病情进展时可以出现明显的晨僵，通 常可达1小时以上，并不断加重；同时出现一定的关节功能障碍。

类风湿关节炎的病因和发病机制尚未完全明了，其基本病理特点是血管炎和 滑膜炎。关节内滑膜血管增生，形成血管翳，导致滑膜增厚，渗出增多，分泌多 种细胞因子，侵犯软骨并引起骨质损害。对其周围的肌腔、韧带、腱鞘以及肌肉 等组织也均可侵蚀，从而影响关节的稳定，容易发生关节畸形而出现功能障碍。 血管炎亦可侵犯周身各脏器组织，形成系统性疾病。

目前治疗RA的药物分为两大类：控制症状药和控制疾病药。由于RA病因 不明，故当今并无堪称控制疾病的药。控制症状的抗风湿药分为四类：一、非甾 体类抗炎药，通常称为一线药，这类药物种类繁多，国内市场已多达数十种。二、 类固醇激素，激素是一个非常好的止痛抗炎药，但长期单独使用不能改善病情， 反而带来许多副作用，激素作为二线慢作用药起效前的过渡性用是可以的，但用 量要小，时间不宜过长。在病情较重，伴有关节外表现的患者，短期治疗冲击， 并联合二线药治疗时必须的。三、慢作用抗风湿药，通常称为二线药，所谓慢作 用药包括抗疟药、金盐、青霉胺和柳氮碘胺吡啶，它们治疗RA起效慢，长期作 用对RA病情有一定缓解作用，故也称病情改善药。四、免疫抑制剂：常用有甲 氨喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤、青风藤等。

核因子-κB是一种广泛存在于细胞内的核转录因子，与关节炎中炎症的发生， 软骨损伤，细胞迁移以及血管翳的形成都有重要的关系。以核因子-κB为作用靶 点，可能成为治疗关节炎等疾病的新途径。非甾体类抗炎药，糖皮质激素、糖胺 聚糖以及新型蛋白酶体抑制剂等发现都可抑制核因子-κB的激活。另外，核因子 -κB诱骗性寡脱氧核苷酸和siRNA干扰治疗也取得了可喜的成就。尽管如此，并 没有成熟开发的核因子－κB多肽抑制剂问世，用于治疗RA。

发明内容：

本发明目的是针对现有核因子-κB拮抗剂的特点，设计一种分子量小的核因 子-κB多肽拮抗剂，可以避免产生抗原反应，更加适用于临床的应用。

本发明技术方案是提供一种核因子－κB多肽抑制剂1，其序列为 KPARGDGFPAAM，及在治疗或预防类风湿性关节炎药物中的应用。

有益结果：

本发明中的核因子－κB多肽抑制剂1序列KPARGDGFPAAM，可以靶向 抑制核因子－KB，抑制核因子－κB受体产生的生理或病理的效应，达到预防 或治疗类风湿性关节炎的效果。

发明人经过大量实验获知核因子－κB多肽抑制剂能够抑制胶原型大鼠类 风湿关节炎和DBA/1小鼠胶原型类风湿性关节炎的发展，体内实验证明具有显 著的治疗类风湿型关节炎的效果，并且副作用少，用量少成本降低。说明本发明 设计的核因子－κB多肽抑制剂1科学、合理、可行有效，能作为治疗或预防类 风湿性关节炎药物。

具体实施方式

本发明多肽由上海吉尔合成。

实施例1

多肽在胶原诱导小鼠关节炎动物模型体内免疫保护作用