[发明专利]芳杂环衍生物及其在药物中的应用

说明书

本发明公开了一类芳杂环衍生物，如四氢咔唑‑3‑羧酸衍生物、咔唑‑3‑羧酸衍生物，如式(I)或(Ia)所示，及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：本发明还公开了包含式(I)或(Ia)所示的芳杂环衍生物，如四氢咔唑‑3‑羧酸衍生物、咔唑‑3‑羧酸衍生物及其制备方法，其立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物或药学上可接受的盐的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物主要用于防护、处理、治疗或减轻患者2型糖尿病及其并发症的用途。

发明领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及芳杂环衍生物，如四氢咔唑-3-甲酸衍生物、咔唑-3-甲酸衍生物，其立体异构体、几何异构体、消旋体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，包含所述化合物的药物组合物，及所述化合物或其药物组合物在治疗II型糖尿病或其并发症药物中的应用。

发明背景

糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是一种与遗传因素相关联的全身性慢性分泌代谢疾病，是由于体内胰岛素分泌的绝对或相对不足而引起糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱。其主要特点是高血糖和尿糖，临床上常伴有动脉粥样硬化性心脑血管疾病、糖尿病性肾病、神经系统病变及眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的95％，是目前糖尿病治疗的主要对象。随着生活水平的提高以及生活习惯的改变，2型糖尿病的发病率在逐年地增加。根据国际糖尿病联盟(International DiabetesFederation，IDF)统计，预计到2030年糖尿病患者将达到5.5亿例。因此，糖尿病的防治是国际糖尿病界研究的重大课题。

目前，2型糖尿病患者可以通过服用降糖药物来控制血糖水平。传统口服降糖药物主要分为胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂及α-葡萄糖苷酶抑制剂等。这些传统降糖药物临床上通常会不同程度引起食欲不振、腹泻、低血糖、水肿、体重增加等不良反应。近十年来，抗2型糖尿病药物取得了突破性进展，许多新作用机制的降糖药物不断问世，例如胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1)激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂等。虽然这些新机制的降糖活药物上市使用，为2型糖尿病患者提供了更多选择，但是由其作用机制产生的相关副作用也引起研究人员极大地关注。比如，SGLT-2抑制剂会使尿路及生殖器感染风险增加，癌症风险也值得关注；GPR119活化则可能影响骨骼肌及心肌的代谢健康，诱发炎症。

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)便是最受关注且最具潜力的靶点之一。AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是细胞内重要的能量感受器，在各组织中广泛分布，能够调节机体的能量代谢状态，其结构为异源三聚体，由一个催化亚基α以及两个调节亚基β和γ组成。体内不同的AMPK亚型受不同基因编码，因而具有不同生理功能。其中，α亚基的N末端氨基酸残基Thr172的磷酸化，对活化AMPK是必须的。AMPK被激活后，通过磷酸化各种下游底物发挥多种生理作用。在糖代谢方面，AMPK激活可以抑制肝葡萄糖生成过量，降低血药浓度(ExpertOpin.Ther.Pat.2015,25,261-277.)；同时，还可以通过诱导葡萄糖转运蛋白(GLUT)向细胞膜转位以及磷酸化转录因子从而开启GLUT基因的表达来促进周围组织对葡萄糖的摄取。此外，还有研究表明激活的AMPK可以增加葡萄糖的转运，促进细胞内线粒体的生物合成，促进能量代谢，增加相关组织的胰岛素敏感性，从而改善胰岛素抵抗(J.Clin.Invest.2013,123,2764-2772)。在脂代谢方面，活化的AMPK磷酸化羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGR)，引起胆固醇的合成作用下降；激活AMPK也可以磷酸化乙酰辅酶A羧化酶(ACC)阻碍乙酰辅酶A向丙二酰辅酶A转变，促进了脂肪酸在线粒体内的氧化代谢，抑制脂肪的合成(中国糖尿病杂志，2013,21,474-477)。总之，AMPK与糖及脂肪的代谢密切相关，激活AMPK能够在糖脂代谢中发挥积极作用，对糖尿病的治疗具有重要意义。