[发明专利]左旋奥拉西坦晶型II的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及左旋奥拉西坦，具体涉及一种左旋奥拉西坦晶型II的制备方法。

背景技术

研究表明，左旋奥拉西坦，化学名为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(CAS号为62613-82-5)可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，能够改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。

为有效将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前公开的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型有I、II、III三种晶型，其中晶型II具有较好的稳定性。CN102558013A公开了一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II及其制备方法，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺经过冰水顶洗过后结晶得到晶型II，该晶型在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，依照该专利的制备方法得到的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺II手性纯度在98-99％左右，其中R异构体含量接近1％。为了满足医药工业的需要，需要开发一种制备更高纯度(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺II的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，该方法制备工艺简单，制得的产品手性纯度高。

本发明所涉及的技术方案如下：

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：

用有机溶剂将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，然后通过虹吸吸入毛细管当中，用蜡封住毛细管的一端，放置于温度为35～60℃，湿度为RH(％)为65％～80％的空气中进行挥发，制得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II；所述有机溶剂为乙酸乙酯、吡啶、正丙醇或仲丁醇。

本发明制备得到的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，与CN102558013A披露的晶型一致。

本发明开辟了一条全新的培养(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺单晶的路线，以毛细管法在特定的溶剂与温湿度的配合下，从而成功的制得了(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II，大大推动了(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的科学研究及工业化生产。

为了进一步提高本发明的收率与纯度，优选空气中挥发的温度为40～50℃，湿度为RH(％)为70％～75％。

为了进一步提高本发明的纯度，本发明原料(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的纯度大于99.4％。

为了保证原料的纯度，上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺可以由以下方法制得：

一种制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法，反应路线如下：

；具体步骤为：

(1)、先用DMF或DMSO将S-4-氯-3-羟基丁酸甲酯溶解，然后在0～60℃下加入叠氮化钠反应2～4小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸酯与叠氮化钠摩尔比为1：1～2；

(2)、用甲醇或四氢呋喃将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为0～30℃；