[发明专利]左旋奥拉西坦晶型II的制备方法

权利要求书

1.一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：

用有机溶剂将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，然后通过虹吸吸入毛细管当中，用蜡封住毛细管的一端，放置于温度为35～60℃，湿度为RH(％)为65％～80％的空气中进行挥发，制得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II；所述有机溶剂为乙酸乙酯、吡啶、正丙醇或仲丁醇。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：空气中挥发的温度为40～50℃，湿度为RH(％)为70％～75％。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述原料(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的纯度大于99.4％。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺由以下方法制得：

反应路线如下：

具体步骤为：

(1)、先用DMF或DMSO将S-4-氯-3-羟基丁酸酯溶解，然后在0～60℃下加入叠氮化钠反应2～4小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸酯与叠氮化钠摩尔比为1：1～2；

(2)、用甲醇或四氢呋喃将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为0～30℃；

(3)、用异丙醇或DMF将中间体II溶解，在碱性催化剂吡啶或碳酸钾存在下与溴乙酸乙酯反应6～9小时，反应温度为20～50℃；所述中间体II与溴乙酸异丁酯的摩尔比为：1:1.5～2.5，中间体II与所述碱性催化剂的摩尔比为：1:2～3；

(4)、用甲苯或二甲苯将中间体Ⅲ溶解，在60～120℃条件下进行关环反应得到中间体IV；

(5)、将中间体IV与浓氨水在20～30℃下反应4～16小时，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计；

(6)、将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加热溶解于水中，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，采用以下步骤：

1)、先用DMF将S-4-氯-3-羟基丁酸酯溶解，然后在20～50℃下加入叠氮化钠反应2～4小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸酯与叠氮化钠摩尔比为1：1～2；

2)、用四氢呋喃将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为0～30℃，反应时间为7～9小时；

3)、用异丙醇将中间体II溶解，碳酸钾为催化剂，与溴乙酸乙酯反应7～8小时，反应温度为20～50℃；所述中间体II与溴乙酸乙酯的摩尔比为：1:1.5～2.5，中间体II与所述碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；

4)、用甲苯将中间体Ⅲ溶解，在80～120℃条件下进行关环反应得到中间体IV，反应时间为4～8小时；

5)、将中间体IV与氨水在20～30℃下反应4～16小时，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计，所述氨水的浓度为25-28％；

6)、将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加热溶解于水中，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺；

7)、用有机溶剂将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，然后通过虹吸吸入毛细管当中，用蜡封住毛细管的一端，放置于温度为40～50℃，湿度为RH(％)为70％～75％的空气中进行挥发，制得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II；所述有机溶剂为乙酸乙酯、吡啶、正丙醇或仲丁醇。