[发明专利]一类新型含氮杂环衍生物、其制备方法及其作为药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及与糖尿病相关的药物学领域，具体涉及一种新型的含氮杂环衍生物、 其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的应 用。本发明中涉及的含氮杂环衍生物结构在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。

背景技术

糖尿病是一种能量代谢疾病，分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病 (非-胰岛素依赖性糖尿病)。目前全球约有3.66亿糖尿病患者，占世界人口的6.4％，其中2 型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90～95％。

糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治 疗。目前糖尿病的治疗药物包括：双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成；磺酰 脲类如格列本脲，能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素；噻唑烷二酮类如匹格列酮，通过 激活氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制 剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物如利拉鲁 肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格列汀，能够抑 制体内GLP-1的降解。但是，目前现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰岛素注 射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用；二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和 GLP-1类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和水肿副作用； DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研究正在进行，以期 为糖尿病患者带来更安全有效的新型降血糖药物。

游离脂肪酸受体(FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体(GPCRs)。目前已确定 的自由脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40(GPR40)家族，包括GPR40(也称游离脂肪酸受体1， FFA1)、GPR41(也称也称游离脂肪酸受体3，FFA3)、GPR43(也称也称游离脂肪酸受体2，FFA2) 以及其它家族的GPR84、GPR120。GPR40是在寻找新的促生长激素神经肽一甘丙肽受体 (GALR)亚型时发现的孤儿型GPCR，在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高度表达。GPR40 能结合如软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中的脂肪酸实现多种生理机能。例 如长链游离脂肪酸与GPR40结合后激活，诱导细胞内钙离子水平升高，增强葡萄糖刺激的胰 岛素的分泌(GSIS)。GPR40调节剂发挥肠促胰岛素作用来促进GISI，此外也可与多种治疗糖 尿病药物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是2型糖尿 病，肥胖胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他代谢综合征病症。以GPR40为潜在的治疗靶 点，发现和改造具有GPR40激动活性的化合物具有重要的研究价值和应用前景。

目前已经公开了一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2004041266， WO2005087710，WO2005051890，WO2006083781，WO2007013689，WO2008066097， WO2009054390，WO2010085525，WO2015024448，WO2015088868等。

本发明涉及结构新颖的含氮杂环衍生物，其具有优异的GPR40激动活性和体内降 糖活性。因此所述含氮杂环衍生物及其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病及相 关疾病，具有广阔的开发前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A选自含氮饱和杂环或含氮芳杂环；

R₁和R₂各自独立选自氢、卤素、羟基、酰胺、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中 所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧 基、环烷基的基团所取代；

R₃选自烷基、烷氧基、芳基、杂芳基。

本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其优选为通式 (II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A选自含氮饱和杂环或含氮芳杂环；