[发明专利]饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物及其自组装纳米系统和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及纳米药物制剂技术领域，具体涉及一种基于饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶 联物以及自组装纳米系统和制备方法。

背景技术

难溶性抗肿瘤药物的纳米载药系统一直是药剂学工作者研究的热点，为了增溶难溶性药 物，研究者通常采用大量的增溶载体或辅料，如为了增溶紫杉醇药物，泰素中加入了大量的 聚氧乙烯蓖麻油，而该辅料可引起明显的不良反应。此外，难溶性药物还通常制约于载药系 统载体的载药量，载药不足影响药物的使用和开发。

发明内容

本发明弥补现有技术的不足，提供一种基于饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物，申请 人意外发现，该药物偶联物在无药物载体或少量药物辅料的情况下可自组装成纳米载药系统， 该系统不仅能够保证药物本身的药理活性，还能够使得药物具有纳米给药系统的优势(如被 动靶向能力、体外循环时间延长、药动学行为改善等)，同时克服了传统载体纳米系统载药量 等不足。

第一方面，本发明涉及饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物。

所述的饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物为饱和脂肪酸与抗肿瘤药物偶联形成的化合 物。

本发明所述的饱和脂肪酸具有如下结构：C_nH2_n+1COOH，其中n为1-31的整数，优选n为 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19。所述的脂肪酸包 括但不限于乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、 棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木质素酸、蜡酸、褐煤酸、蜜蜡酸等饱和脂肪酸。

本发明所述的抗肿瘤药物包括但不限于紫衫烷类、喜树碱类、长春碱类、抗生素类、核 苷类和铂类抗肿瘤药物等。

所述紫衫烷类抗肿瘤药物包括紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉宁碱、10-去乙酰巴卡亭III 及7-差向紫杉醇等。

所述喜树碱类抗肿瘤药物包括喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)、9-二甲胺甲基-10- 羟基喜树碱、伊立替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、GI147211和DX-8951f等。

所述长春碱类抗肿瘤药物包括长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和20’,20’- 二氟-3’,4’-二氢去甲长春花碱等。

所述抗生物类抗肿瘤药物包括阿霉素和表阿霉素等。

所述核苷类抗肿瘤药物包括吉西他滨、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。

所述铂类抗肿瘤药物包括顺铂、卡铂、奈达铂以及奥沙利铂等。

本发明所述的抗肿瘤药物优选紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉宁碱、10-去乙酰巴卡亭III 及7-差向紫杉醇、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷、SN38、长春碱、阿霉素、顺铂。

更优选地，本发明所述的抗肿瘤药物为紫杉醇、SN38、吉西他滨、长春碱、阿霉素和顺 铂。

第二方面，本发明提供了饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物的制备方法。所述制备方法包括 如下步骤：

将抗肿瘤药物溶解于一定量的适宜溶剂中，加入催化剂和脱水剂，搅拌条件下再加入饱 和脂肪酸，继续搅拌反应4～72小时。过滤除去沉淀，滤液与适量硅胶混合，减压真空干燥， 硅胶柱层析分离纯化样品，以石油醚和丙酮的混合溶剂为洗脱剂，收集含样品的洗脱液，室 温下氮气吹干或减压真空干燥，即得饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物。

所述的抗肿瘤药物包括但不限于紫衫烷类、喜树碱类、长春碱类、抗生素类、核苷类和 铂类抗肿瘤药物等。

所述紫衫烷类抗肿瘤药物包括紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉宁碱、10-去乙酰巴卡亭III 及7-差向紫杉醇等。

所述喜树碱类抗肿瘤药物包括喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)、9-二甲胺甲基-10- 羟基喜树碱、伊立替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、GI147211和DX-8951f等。

所述长春碱类抗肿瘤药物包括长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和20’,20’- 二氟-3’,4’-二氢去甲长春花碱等。

所述抗生物类抗肿瘤药物包括阿霉素和表阿霉素等。

所述核苷类抗肿瘤药物包括吉西他滨、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。

所述铂类抗肿瘤药物包括顺铂、卡铂、奈达铂以及奥沙利铂等。