[发明专利]饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物及其自组装纳米系统和制备方法

权利要求书

1.一种饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物，所述的饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物为 饱和脂肪酸与抗肿瘤药物偶联形成的化合物，所述的饱和脂肪酸具有如下结构： C_nH2_n+1COOH，其中n为1-31的整数，所述饱和脂肪酸优选为乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己 酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、 木质素酸、蜡酸、褐煤酸、蜜蜡酸；所述抗肿瘤药物选自紫衫烷类、喜树碱类、长春碱类、 抗生素类、核苷类和铂类抗肿瘤药物，优选地所述抗肿瘤药物为紫衫烷类或SN38、吉西 他滨、长春碱、阿霉素和顺铂。

2.权利要求1所述的饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物的制备方法，所述方法包括：

(1)、将抗肿瘤药物溶解于一定量的适宜溶剂中，加入催化剂和脱水剂，搅拌条件下再加 入饱和脂肪酸，继续搅拌反应；

(2)、过滤除去沉淀，滤液与适量硅胶混合，减压真空干燥，硅胶柱层析分离纯化样品， 以石油醚和丙酮的混合溶剂为洗脱剂，收集含样品的洗脱液；

(3)、室温下氮气吹干或减压真空干燥，即得饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中：

步骤(1)中所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六 环或四氢呋喃中的一种或其混合溶液，优选二氯甲烷；和/或

步骤(1)中所述的催化剂为二甲氨基吡啶；和/或

步骤(1)中所述的脱水剂选自二环己基碳二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二 亚胺或二异丙基碳二亚胺中的一种或其混合物，优选二环己基碳二酰亚胺；和/或

步骤(2)中所述洗脱剂为石油醚：丙酮(体积比10:1-1:1)；和/或

步骤(1)中反应温度为室温至80℃，根据不同饱和脂肪酸最优温度不同，优选室温；所 述反应条件为室内条件或氮气保护下，优选氮气保护条件；反应时间是4-72小时，优选12-24 小时；和/或

抗肿瘤药物与饱和脂肪酸的投料比为1:0.1～1:10，优选1:1～1:4；和/或

所述催化剂与抗肿瘤药物的摩尔比为1:0.1～1:10，优选1:1～4:1；和/或

所述脱水剂与抗肿瘤药物与摩尔比为1:0.1～1:10，优选1:1～4:1。

4.根据权利要求1所述的饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物，其中所述饱和脂肪酸修饰的 紫杉醇偶联物具有以下(1)或(2)的结构：

5.一种基于权利要求1或4任一项所述的饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物的自组装纳米 系统，所述自组装纳米系统包括权利要求1或4所述的饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物、含 水溶液和任选使用的两亲性高分子材料。

6.根据权利要求5所述的自组装纳米系统，所述的两亲性高分子材料选自DSPE-PEG、 PLGA-PEG、聚氧乙烯蓖麻油、吐温类、卵磷脂；优选DSPE-PEG。

7.根据权利要求5-6任一项所述饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物的自组装纳米系统的制 备方法，包括如下步骤：

(1)将饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物溶于一定量的适宜的有机溶剂中；

(2)移取上述溶液逐滴滴入一定体积的含水溶液中，并在50～1500rpm下不断搅拌；

(3)用去离子水透析12～72小时除去有机溶剂，即得自组装纳米粒分散液。

8.根据权利要求5-6任一项所述饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物的自组装纳米系统的制 备方法，包括如下步骤：

(1)将饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物和一定量的两亲性高分子材料混合溶于一定量的 适宜的有机溶剂中；

(2)移取上述溶液逐滴滴入一定体积的含水溶液中，并在50～1500rpm下不断搅拌；

(3)用去离子水透析12～72小时可除去有机溶剂，即得自组装纳米分散液；

(4)任选地，将上述得到的自组装纳米分散液进一步离心浓缩。