[发明专利]一种光学活性中间体N‑叔丁氧羰基‑2‑氨基‑8‑壬烯酸二环己胺盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种光学活性中间体N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的合成方法。

背景技术

丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌。未来20年内与HCV感染相关的死亡率将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

丹诺普韦(Danoprevir，ITMN-191)是一种肽类抑制剂，作用于丙型肝炎病毒(HCV)的NS3/4A蛋白酶，IC50为0.2-3.5nM，抑制HCV 1A/1B/4/5/6基因型比抑制2B/3A基因型效果高10倍左右。罗氏制药花费1.75亿美元现金购得InterMune公司处于临床试验阶段的丙型肝炎治疗药danoprevir的全球专利权，目前处于III临床研究。Danoprevir具有15元大环环肽母核结构，在其合成工艺中，涉及到光学活性的N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸的合成，合成方法如下所示：

由于N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸是油状物，不利于纯化、储存等。为了便于精制纯化，获得高品质的产品，将其与二环己胺制成盐即N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐，合成方法如下所示：

关于N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐，目前的合成方法主要有以下几种：

1.不对称氢化法：这种方法所使用的手性钌催化剂较贵，且主要为进口试剂，3～4atm氢化；中间体均为油状物，收率不高，大部分中间体需通过柱层析纯化，因此这种方法不适合放大生产。合成方法如下所示：

2.格氏法：原料含有手性(天然来源)，价格便宜，步骤少。缺点是中间体为液体，柱层析纯化，羰基还原反应慢，还原剂用量大(大于5～6当量)。合成方法如下所示：

3.立体选择性烷基化：以镍配合物和手性二氢吡嗪为辅基用卤代庚烯烃进行立体选择性烷基化反应。前者，烷基化收率高，镍配合物的制备十分容易，每步中间体都可通过重结晶达到纯化效果。后者，烷基化收率较低，且使用了强碱，原料的价格昂贵。但这两个方法，文献中均为给出烷基化的选择性。合成方法如下所示：

4.叠氮化：反应用到强碱丁基锂、KHDMS，对操作环境要求比较高(严格无水，超低温等)，不适合放大生产。合成方法如下所示：

5.生物法拆分：有文献及专利报道了生物方法拆分获得光学活性的中间体。主要有四种拆分方法，如下所示：

方案A、B采用湿的细胞或细菌拆分，方案C使用去乙酰化酶，方案D使用枯草杆菌蛋白酶水解酯，其中方案A、B细胞用量较大，给分离带来了困难。而C、D均使用催化量的蛋白酶，容易除去大分子量的生物杂质。C方案的文献拆分也使用了去乙酰化酶，但是其拆分前体原料的制备需要通过严格的格氏偶联来进行，成本较高。

综上，上述合成方法均存在以下缺点：

(1)合成N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的路线长、纯化繁琐、合成过程条件苛刻；

(2)合成N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐所需原料昂贵，成本高；

(3)所得产品的收率低，不利于工业化大规模生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的合成方法，该方法具有合成路线简短、收率高、产物易纯化、反应条件温和、绿色环保、成本低的优点，适宜于工业化大规模生产。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的合成方法，合成路线为：

以乙酰氨基丙二酸酯为起始原料，通过烷基化反应和水解、脱羧生成中间体IV、中间体IV进行叔丁氧羰基保护得到中间体III、中间体III在酶的作用下水解为中间体II，中间体II与二环己胺成盐反应得到目标产物。上述合成路线中R为烷基、Ac为乙酰基。

进一步地，所述目标产物的具体操作步骤为：

S1.生成中间体IV，其包括以下子步骤：