[发明专利]用(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其可药用盐治疗认知障碍

说明书

本申请是中国发明专利申请(申请日：2009年11月19日；申请号：200980154693.7 (国际申请号：PCT/US2009/065173)；发明名称：用(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻 吩-2-甲酰胺及其可药用盐治疗认知障碍)的分案申请。

背景技术

烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)形成由乙酰胆碱激活的离子通道家族。功能性受体 含有五个亚单元并且有很多受体亚型。研究已经证明，中枢烟碱型乙酰胆碱受体参与学习 和记忆。α7亚型烟碱型乙酰胆碱受体在海马和大脑皮层中普遍存在。

WO2003/055878描述了多种α7nAChR激动剂，这些激动剂据称用于改善认知。WO 2003/055878提出，一些α7nAChR激动剂用于改善感知、注意力、学习或记忆，特别是改善认 知受损(如在例如状况/疾病/综合征如轻度认知缺损、与年龄有关的学习和记忆缺陷、年龄 有关的记忆缺失、阿尔茨海默氏病、精神分裂症和一些其它认知障碍中发生的那些认知受 损)后的知觉、注意力、学习或记忆。所描述的化合物中有(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并 [b]噻吩-2-甲酰胺及其可药用盐。

发明内容

(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺被发现可在人中在出人意料 的低剂量具有促认知作用(procognitiveeffect)。因此，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并 [b]噻吩-2-甲酰胺及其可药用盐能够以出人意料的低剂量改善患有认知受损的个体和健 康个体(即，没有患有明显认知缺陷的个体)的认知。例如，其可用于改善患有阿尔茨海默氏 病、精神分裂症和其它障碍例如其它神经变性疾病(例如，亨廷顿氏病或帕金森氏病)和注 意力缺陷障碍患者的认知。其可用于按以下剂量治疗一些障碍例如阿尔茨海默氏病、精神 分裂症(例如，偏执型、错乱型、紧张型和未分化型)、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精 神障碍、妄想性精神障碍、精神分裂症的阳性症状、精神分裂症的阴性症状，所述剂量为每 日3mg、2.70mg、2.50mg、2.25mg、2mg、1.75mg、1.50mg、1.25mg、1mg、0.7、0.5、0.3mg或甚至 0.1mg。所述化合物可用于改善认知的一个或多个方面，例如改善以下方面中的一个或多 个：执行功能(executivefunction)、记忆(例如，工作记忆(workingmemory))、社会认知 (socialcognition)、视觉学习(visuallearning)、言语学习(verballearning)和处理 速度(speedofprocessing)。

本申请描述的是通过给药药物组合物治疗患者的方法，所述组合物按以下剂量包 含(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其可药用盐，所述剂量为每日: 3mg、2.70mg、2.50mg、2.25mg、2mg、1.75mg、1.50mg、1.25mg、1mg、0.7mg、0.5mg、0.3mg或 0.1mg。所述治疗可改善认知的一个或多个方面(例如，视觉运动技能(visualmotor skill)、学习、延时记忆、注意力、工作记忆、视觉学习、处理速度、警觉、言语学习、视觉运动 功能、社会认知、长期记忆、执行功能等)。所述方法可用于治疗:阿尔茨海默氏病、精神分裂 症(例如，偏执型、错乱型、紧张型和未分化型)、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障 碍、妄想性精神障碍、精神分裂症的阳性症状或精神分裂症的阴性症状。

“剂量”为被给药至患者的药物活性成分(API)的量。例如，1mg剂量是指每天将1mg API给药至每位患者。

将“药物活性成分”定义为(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐 酸盐、(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺、(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯 并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐一水合物或(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰 胺盐酸盐溶剂化物。