[发明专利]作为BACE抑制剂的四氢吡咯并[3;4-D][1;3]噻嗪衍生物

说明书

本发明涉及新的结晶的BACE抑制剂、含有所述结晶的BACE抑制剂的药物组合物、使用所述结晶的BACE抑制剂来治疗生理失调的方法以及用于合成它的中间体和方法。

本发明涉及阿尔茨海默氏病及其它与淀粉样β(Abeta)肽、淀粉样前体蛋白(APP)的神经毒性和高度聚集肽片段有关的疾病和病症的领域。阿尔茨海默氏病是在世界范围内影响数百万患者的破坏性的神经变性病症。由于目前批准的上市药剂对于患者只有暂时的症状性益处，所以，在阿尔茨海默氏病的治疗方面，还存在显著的未满足的需要。

阿尔茨海默氏病的特点在于：在脑中形成、聚集和沉积Abeta。在小鼠模型中，已经证明，完全或部分抑制β-分泌酶(β位点淀粉样前体蛋白裂解酶；BACE)，对于斑块相关和斑块依赖性病变具有显著的效果，这说明，即使少量降低Abeta肽水平，也可以导致斑块负荷以及突触缺陷的长期明显减少，由此提供显著的治疗益处，尤其是治疗阿尔茨海默氏病。

美国专利US 8,158,620公开了具有BACE抑制活性的稠合的氨基二氢噻嗪衍生物，并且进一步公开了作为Aβ肽所引起的神经变性疾病的有效治疗剂，例如，阿尔海默氏类型的痴呆。另外，J. Neuroscience，31(46)，16507-16516页(2011)公开了(S)-4-(2,4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-[1,3]噻嗪-2-基胺，它是口服给予的CNS活性的BACE抑制剂。

需要BACE抑制剂的结晶形式使得药学制剂容易制备，并提供稳定性提高的药物组合物。

相应地，本发明提供了式I的化合物∶

式I

它是晶体。

本发明还提供了治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的晶体形式的式I化合物。本发明进一步提供了防止患者的轻微认知损害发展成为阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的晶体形式的式I化合物。本发明还提供了抑制患者的BACE的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的晶体形式的式I化合物。本发明还提供了抑制BACE介导的淀粉样前体蛋白断裂的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的晶体形式的式I化合物。本发明进一步提供了抑制Abeta肽产生的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的晶体形式的式I化合物。

此外，本发明提供了用于治疗的晶体形式的式I化合物，尤其是用于治疗阿尔茨海默氏病，或用于防止轻微的认知损害发展成为阿尔茨海默氏病。再此外，本发明提供了晶体形式的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默氏病，或用于防止轻微的认知损害发展成为阿尔茨海默氏病。

本发明进一步提供了含有晶体形式的式I化合物以及一或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明还包括合成晶体形式的式I化合物的新的中间体和方法。

轻微认知损害定义为：基于临床表现和表现为轻度认知损害的患者随时间推移向阿尔茨海默氏痴呆的进展，与阿尔茨海默氏病相关的痴呆的潜在的有前驱症状的阶段(Morris等人，Arch. Neurol., 58, 397-405(2001); Petersen等人，Arch. Neurol., 56, 303-308(1999))。术语“防止轻微认知损害发展成为阿尔茨海默氏病”包括减缓、阻滞或逆转患者的轻微认知损害向阿尔茨海默氏病的发展。

本文使用的术语“治疗”包括限制、减缓、终止或逆转所存在的症状或病症的进展或严重程度。

本文使用的术语“患者”是指人。

术语“抑制Abeta肽的产生”是指降低患者的体内Abeta肽的水平。

本文使用的术语“有效量”是指本发明化合物或其可药用盐的数量或剂量，当给予患者单或多剂量时，这种数量或剂量能够为诊断或治疗中的患者提供预期效果。

作为本领域技术人员，诊断医生通过利用已知的技术，并且观察在类似情况下所获得的结果，可以容易地确定有效量。在确定患者的有效量的过程中，诊断医生会考虑大量因素，包括但不限于∶患者的种类；它的体量、年龄和常规健康情况；所涉及的具体疾病或病症；疾病或病症的复杂度或严重程度；个体患者的响应；给予的具体化合物；给药模式；给予的制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；使用的伴随药物；及其它相关的情况。