[发明专利]利用组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗白血病

说明书

相关申请的交叉引用

本申请涉及于2014年7月7日提交的美国临时申请号62/021,473，于2014年10月8日提交的美国临时申请号62/061,233和于2015年4月14日提交的美国临时申请号62/147,218。这些申请的全部内容通过引用并入本文。

背景

癌症的特征在于细胞的不受控增殖。血液的细胞组分来源于多能造血干细胞。通过其再生和分化能力，干细胞产生淋巴和骨髓前体，后者然后产生淋巴细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、红细胞和血小板。在白血病中，存在高水平的未成熟白细胞或母细胞(blasts)。四种主要类型的白血病被认为是：急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)；尽管较不常见的类型也是已知的。

白血病的平均5年死亡率为40％，2012年在全球超过35万人中出现。因此，对针对白血病治疗的治疗的仍然存在持续和迫切的需求。

概要

在一个方面，本文提供了用于治疗白血病的药物组合，包含治疗有效量的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂或其药学上可接受的盐和阿扎胞苷或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，HDAC抑制剂是HDAC6特异性抑制剂。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是HDAC1/2特异性抑制剂。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是HDAC1/2/6特异性抑制剂。

在一个实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是式I的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是式II的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，HDAC1/2特异性抑制剂是式III的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是：

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，HDAC1/2/6特异性抑制剂是式IV的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述组合还包含药学上可接受的载体。

在另一方面，本文提供了用于在有需要的受试者中治疗白血病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合物包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂或其药学上可接受的盐和阿扎胞苷或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，HDAC抑制剂是HDAC6特异性抑制剂。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是HDAC1/2特异性抑制剂。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是HDAC1/2/6特异性抑制剂。

在另一个实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是式I的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是式II的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，HDAC1/2特异性抑制剂是式III的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是：

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，HDAC1/2/6特异性抑制剂是式IV的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本文提供了用于在有需要的受试者中治疗急性骨髓性白血病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物：

或其药学可接受的盐。

在另一方面，本文提供了用于在有需要的受试者中治疗急性骨髓性白血病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式II化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本文提供了用于在有需要的受试者中治疗急性骨髓性白血病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式III化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本文提供了用于在有需要的受试者中治疗急性骨髓性白血病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的以下化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本文提供了用于在治疗有需要的受试者中治疗急性骨髓性白血病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式IV化合物：