[发明专利]在制备68GA-螯合物官能化的靶向剂中用作金属抑制剂的单糖、二糖或多糖

说明书

本发明涉及金属抑制剂在使用放射性金属的放射性标记反应中的用途。

技术领域

本发明涉及改善放射性标记产率和可靠性的金属抑制剂。

背景技术

最近，发表和提出了基于用于通过PET体内成像的镓-68放射性标记分子的一些非常有趣的临床结果。这些放射性药物通常由螯合剂与靶向剂(通常为DOTA官能化的靶向剂)组装而制成，分别地允许与金属放射性同位素或放射性金属(radioactive metal)的反应以及放射性药物的生物/代谢活性。这种诊断同位素(即，镓-68)已经获得了很大的兴趣，由于其用镥-177的取代允许从诊断分子转换为易于用于靶向放射治疗的治疗类似物。这种“诊断学”(代表诊断和治疗)领域正在生长并且将导致医疗保健，特别是在肿瘤学方面的重大改善(J.Nucl.Med.2011,52,841)。

在可用于诊断或放射治疗的放射性金属中有：

铜-64、镓-68、镓-67、镓-66、镥-177、钇-86、钇-90、铟-114、铟-111、钪-47、钪-44、钪-43、锆-89、铋-213、铋-212、锕-225、铅-212、铼-188、铼-186、铷-82等。

利用这些放射性金属的标记反应通常通过在合适的反应介质中，通常在缓冲介质中用合适的螯合剂螯合放射性金属来进行，以便确保螯合反应的最佳pH。

然而，当从发生器流出时，这些放射性金属或其母体同位素通常通过固体或液体靶的回旋加速器辐射产生。由于这种生产路径，这些放射性金属通常不是纯的，并且含有一些金属副产物。

螯合反应取决于合适的pH，但是也取决于螯合反应期间上述金属杂质与放射性金属可能的竞争。此外，通常认为热可以促进最常用的放射性金属类的放射性药物的螯合反应。

在现有技术水平中，与放射性金属竞争的金属离子的存在通常通过放射性的预标记纯化或分馏来减少，但是这些额外的步骤代表由浪费的时间或过程本身导致的放射性的损失。这些损失可以达到高达总放射性的30％。

通常，放射性金属部分螯合的可能性需要最终的后标记纯化(post-labellingpurification)，其允许获得具有满足药物规格(90％放射化学纯度)的放射化学纯度的放射性药物。这些步骤还代表由于浪费的时间或过程本身而可以上升高达至10％的活性的额外损失。

根据已知的方法，在放射性标记结束时，可以添加对未反应的放射性金属具有特定亲和力的多价螯合剂(掩蔽剂，sequestering agent)，以螯合同位素的未反应部分。然后丢弃由多价螯合剂和未反应的放射性金属形成的这种络合物，以便在放射性标记后达到更好的放射化学纯度。

此外，这些预标记纯化和后标记纯化步骤的需要使得这些放射性金属标记的放射性药物合成在一定程度上取决于自动化和合成模块的使用。除了技术专长之外，这需要额外的时间损失，不利于整体性能。

因此，为了实现快速、直接和高效螯合的任何改善是高度期望的。

竞争金属杂质的控制是另一个挑战。事实上，通过避免或具有有限的对放射性金属螯合反应产生消极影响的能力而抑制金属杂质的任何物质可以作为这些杂质的捕获剂。换言之，这种抑制效应使竞争金属的表观浓度(即，仍可用于螯合的金属杂质的浓度)至允许高产率和可再现的放射性标记的水平。这种共螯合剂根据定义不同于与靶向剂组装的螯合剂。

在该上下文中，显然的是，需要一种克服以上提及问题中的一个或多个的改善的制备放射性金属络合物的方法。这涉及鉴定合适的介质以处理金属污染，如果可用的话，其避免了对促进螯合反应的加热的需要并且允许放射性金属螯合产率高于90％。这种加热有时对螯合物官能化的靶向剂(chelate-functionalized targeting agent)的整体稳定性是有害的。

发明内容