[发明专利]使用乌地那非组合物改善丰唐术患者的心肌性能的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本发明要求2014年8月12日提交的美国临时申请号62,036,506和2015年6月29日提交的美国临时申请号62/186,132的优先权，这些美国临时申请的公开内容以引用的方式具体并入本文。

技术领域

本发明大体上涉及在已经接受丰唐手术(Fontan operation)的患者中使用磷酸二酯酶E5(PDE5)抑制剂的领域。具体来说，所述PDE5抑制剂是乌地那非(udenafil)或其药学上可接受的盐。

背景技术

I.关于丰唐程序的背景

丰唐程序或丰唐/克罗采(Fontan/Kreutzer)程序是用于出生时患有功能性单心室先天性心脏病的儿童的一种姑息性手术程序。丰唐手术被设计成连续地向肺循环和体循环提供血流而不需要右心室泵腔。所述手术允许全身静脉血基于经由动脉、毛细血管、以及全身静脉系统的单心室动力直接流到肺循环中。与先前的动脉分流相比，这种布置已经延长了患有单心室和肺动脉流出道阻塞的患者的预期寿命。

所述手术形成了全腔静脉-肺动脉连接，分离了体循环和肺循环并且消除了低氧血症和心室容量过度负荷这两者。然而，在丰唐手术后，没有心室泵将血液推动到肺动脉中。相反，血液经由被动流动从全身静脉返回到肺中。这引起特征在于中心静脉压升高、肺血管阻力异常、以及慢性低心输出量的循环。随时间推移，丰唐生理机能的这些固有特征会导致心血管效率的可预测的持续性恶化，如通过在青春期后开始的运动性能逐渐下降所显示出的那样。运动能力的这种下降与来自心血管功能障碍的症状的增加相关并且可能导致需要住院、心力衰竭管理的升级、或移植。

具有丰唐循环的那些患者没有‘正常’心脏生理机能或功能。可能具有许多“下游”效应的两个主要并发症是以下在升高(“高血压”)和降低(“低血压”)血压方面的影响，这取决于它的位置(静脉或动脉)。首先，在存在丰唐循环的情况下，存在“全身静脉高血压”，这意味着体内静脉(返回到心脏中的血液)中的血压高于具有正常的心脏功能(不是丰唐循环)的个体。全身静脉高血压可能引起许多负面后果(充血性心力衰竭、水肿或肿胀、肝功能障碍、潜在蛋白丢失性肠病)，这些负面后果基本上与体内流体的分布相关。第二个并发症是“肺动脉低血压”，其中走向肺的动脉或肺中的动脉(因此是肺动脉)中的血压低于具有正常的心脏功能的个体。也存在与肺动脉低血压相关的许多负面后果，如发绀(蓝色嘴唇)或缺乏运动能力。在丰唐程序后(短期或长期内)的后续医学病况和死亡中有许多被认为源于全身血压和肺血压的这种变化。

经由动脉分流所引起的显著的单心室前负荷和低效的氧合作用的长期效应很少允许存活超过第二个或第三个十年的寿命。在四十年前患有单心室型先天性心脏病的新生儿一律死亡，而在2010年患有单心室型先天性心脏病的新生儿现在不仅可能存活，而且预期存活。然而，随着这些儿童已经长到青春期和成人期，明显的是，这一策略有显著的限制。虽然挽救生命，但是丰唐/克罗采手术导致严重的生理紊乱，带来非常严重的后果。随着时间的推移，会出现多个器官系统的普遍异常。实际上，患者不太可能将存活到他们的寿命的第三个或第四个十年而未受到一些潜在危急生命的并发症的影响。因此，显然需要鉴定可以改善丰唐手术的功能障碍状态的治疗。鉴于丰唐程序的普及性的增加，尤其如此：显然，丰唐手术已经成为在2岁后对先天性心脏病所进行的最常见的程序。W.M.Gersony，Circulation，117：13-15(2008)。

观察丰唐手术的结果的多项研究证实在手术之后超过15年的存活率的降低。存在伴有连续消耗的持续显著的死亡风险，无论腔静脉-肺动脉连接的手术类型如何。在从形态学上观察丰唐手术后的单个左心室的另一项研究中，结果显示儿童在丰唐术之后将到他或她达到他们将近30岁时死亡的几率是1/4。J.Rychik，“丰唐手术的四十年：一种失败的策略(Forty Years of the Fontan Operation：A Failed Strategy)”，Pediatric Cardiac Surgery Annual，96-100(2010)。

鉴于丰唐术患者的寿命延长，研究人员已经找出医学治疗来解决丰唐手术的副作用。特别是，具有单心室生理机能的儿童和年轻成人在丰唐手术之后具有异常的运动能力。目标在于改善心输出量和降低中心静脉压的策略将改善他们的整体健康状况并且减轻这种有害的生理机能的影响。