[发明专利]ATR激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式

说明书

本发明涉及用作ATR蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；制备本发明化合物的方法；本发明化合物的制备中间体；和本发明化合物的固体形式。本发明化合物具有式I‑1或I‑A；其中变量是如本文定义的。

发明背景

ATR(“ATM和Rad3相关的”)激酶是涉及对DNA损伤的细胞应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM(“毛细血管扩张性共济失调突变(ataxia telangiectasia mutated)”)激酶和许多其它蛋白质一起起作用以调节对DNA损伤的细胞应答，通常称为DNA损伤应答(“DDR”)。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过激活细胞周期检查点而阻碍细胞周期进程，这提供了修复时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤敏感得多，并且易死于由内源性细胞过程(例如DNA复制)或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。

健康细胞可以依赖于许多用于DNA修复的不同蛋白质宿主，包括 DDR激酶ATR。在一些情况中，这些蛋白质可以通过激活功能性冗余的 DNA修复过程彼此补偿。相反，许多癌细胞在其DNA修复过程(例如ATM 信号传导)的一些中隐藏缺陷，从而对其剩余的完整DNA修复蛋白(包括ATR)表现出更大依赖性。

此外，许多癌细胞表达激活的致癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得这些癌细胞易处于DNA复制的失调期，这继而引起DNA损伤。ATR牵涉在受损DNA复制的应答中作为DDR的关键成分。因此，这些癌细胞比健康细胞更依赖于ATR活性以用于存活。因此，ATR抑制剂可以单独使用或与DNA损伤剂联用来用于癌症治疗，因为它们切断了DNA修复机制，而该修复机制对许多癌细胞的细胞存活而言比健康正常细胞的细胞存活更重要。

实际上，已显示ATR功能的破坏(例如通过基因缺失)在无论有无 DNA损伤剂的存在下都促进癌细胞死亡。这启示ATR抑制剂作为单一药剂和作为有效增敏剂在放疗和具遗传毒性的化疗中都可能是有效的。

基于这些原因，癌症治疗需要开发强效的和选择性ATR抑制剂，作为单一药剂或者作为与辐射疗法或遗传毒性化学疗法的组合疗法。进而，可能需要一种适应大规模合成并且在目前已知方法的基础上有所改进的ATR抑制剂合成途径。

可以使用文献中已知的各种方法表达和分离ATR肽(参见，例如,等人,PNAS 99：10,pp6673-6678,2002年5月14日；另外参见Kumagai等人Cell 124,pp943-955,2006年3月10日； Unsal-Kacmaz等人Molecular and Cellular Biology,2004年2月, p1292-1300；和Hall-Jackson等人Oncogene 1999,18, 6707-6713)。

附图简述

图1a：化合物I-I无水游离碱的XRPD

图2a：化合物I-1无水游离碱的TGA

图3a：化合物I-1无水游离碱的DSC

图1b：化合物I-1水合物的XRPD

图2b：化合物I-1水合物的TGA

图3b：化合物I-1水合物的DSC

图1c：化合物I-1酒石酸的XRPD

图2c：化合物I-1酒石酸的TGA

图3c：化合物I-1酒石酸的DSC

发明概述