[发明专利]使用嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和蛋白酶3作为诊断生物标志物的方法和组合物

说明书

本发明提供了用于评估哺乳动物受试者中自身免疫糖尿病的风险和进程的方法。所述方法包括测量受试者中嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和蛋白酶3的酶活性和/或蛋白浓度，和将这些蛋白酶的测量水平与各自的参考水平比较。

技术领域

本发明的方面通常涉及嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和蛋白酶3其作为诊断生物标志物的用途，例如用于自身免疫糖尿病。

背景技术

糖尿病(特征在于由胰岛素分泌和/或作用缺陷所导致的高血糖症)的流行，在全球已经达到了流行病的水平(美国糖尿病协会（American Diabetes Association）,Diabetes care 36 Suppl 1:S67-74 (2013))。国际糖尿病联合会(InternationalDiabetes Federation, IDF)估计目前全世界有3.82亿糖尿病患者，有~46%在他们发展出糖尿病并发症之前还未得到确诊。2013年在糖尿病医疗保健方面花费超过5480亿美元(国际糖尿病联合会，IDFDiabetes Atlas，第6版/2013 更新 (2013))。根据中国内地进行的最新的流行病学调查，目前有1.139亿成人患有糖尿病以及4.934亿成人患有前驱糖尿病 (Xu等人, JAMA 310:948-959 (2013))。糖尿病病例的绝大部分落入两个广泛发病机理类别：1型糖尿病 (T1D)，特征在于胰岛素缺乏(由于免疫介导的产胰岛素胰腺β细胞的破坏)的自身免疫疾病，和2型糖尿病 (T2D)，特征在于胰岛素抗性并且常常与肥胖症或较大年龄相关联的疾病(van Belle等人, Physiological reviews 91:79-118 (2011))。虽然T1D仅占总糖尿病病例的大约5-10%，但其是儿童和青少年中最常见的慢性疾病并且是最严重的糖尿病类型，其导致对每日胰岛素注射终生依赖和由于衰弱的微血管和大血管并发症而增加的发病率和死亡率 (Maahs等人, Endocrinology and metabolism clinics of North America 39:481-497 (2010))。另外，T1D的发生率在全世界每年3%的速率在持续升高(Gan等人, Current problems in pediatric and adolescent health care 42:269-291(2012))。即使是诊断为T2D的那些，也证实了大约10%的患者对至少一种胰岛自身抗体是阳性的，并且该组通常被称为是“成人隐匿性自身免疫性糖尿病 (LADA)” (Naik等人, The Journal of clinical endocrinology and metabolism 94:4635-4644 (2009))。这些患者与T1D有许多遗传学和免疫学相似处但也具有T2D的特征–发作时成年以及对于口服降血糖剂的初始反应；然而，LADA患者趋向于变为胰岛素依赖并且对口服药物无反应(Guglielmi等人, Diabetes/metabolism research and reviews 28 Suppl 2:40-46(2012))。