[发明专利](S)‑2‑(1‑(6‑氨基‑5‑氰基嘧啶‑4‑基氨基)乙基)‑4‑氧代‑3‑苯基‑3，4‑二氢吡咯并[1，2‑f][1，2，4]三嗪‑5‑甲腈的加成盐

说明书

技术领域

本发明涉及(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈与磺酸衍生物——具体为甲磺酸、萘-2-磺酸和对甲苯磺酸——的新型结晶的稳定的且药学上可接受的加成盐，及其药学上可接受的溶剂合物。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物，使用它们治疗、预防或抑制易于通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)而减轻的疾病或障碍。

背景技术

当细胞被胞外刺激物激活时，启动了参与调节第二信使的胞内信号级联，该信号级联的启动最终产生了细胞对刺激物的应答。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是参与针对过量不同类型的刺激物的早期信号事件的酶之一。PI3K磷酸化正磷脂酰肌醇(Ptdlns)、Ptdlns-4-磷酸酯(Ptdlns4P)和Ptdlns-4，5-双磷酸酯(Ptdlns(4，5)P2)的肌醇环上的3-羟基。所生成的3-磷脂酰肌醇介导正确定位并随后介导活化许多下游效应蛋白，所述效应蛋白经特定的脂质结合序列，诸如，普列克底物蛋白(pleckstrin)同源(PH)区域，结合至脂质(Vanhaesebroeck B，2010，Nat Rev Mol Cell Biol 5：11381-6)

取决于底物偏好和结构特征，PI3K家族分为3种不同的类型(I类、II类和III类PI3KI)。

最具特点的是具有优先底物Ptdlns-(4，5)P2的I类PI3K。其包括4种不同的同源异构体(isoform)，该4种同源异构体最初还被进一步分为结合至p85型调节亚基的IA类(p110a、p110b、p110d)和受p101和p87亚基调节的IB类(p110g)。p110a(PI3Ka或PI3Kβ)和p110b(PI3Kb或PI3Kβ)同源异构体在任何地方都可表达，而p110g(PI3Kg或PI3Kγ)尤其是p110d(PI3Kd或PI3Kδ)具有更加限制的表达类型并且似乎在白细胞中起主要作用(Kok K，Trends Biochem Science 34：115-127，2009)。

以PI3K通路为靶标或调节PI3激酶(特别是PI3Kd或PI3Kd/g)的病症预期是在治疗学上可用于治疗或预防包括以下的疾病：呼吸系统疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(cystic fibrosis)、支气管扩张(bronchiectasis)、咳嗽(cough)、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)、结节病(sarcoidosis))、过敏性疾病(过敏性鼻炎)、炎症或自身免疫性疾病(类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、克罗恩病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis)、重症肌无力、急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thromocytopenic purpura)、干燥综合征(Sjoegren′s syndrome)、自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia)、I型糖尿病、牛皮癣(psoriasis)、肢皮炎(acrodermatitis)、皮血管炎(angiodermatitis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、接触性皮炎(contact dermatitis)、湿疹(eczema)、痤疮(acne)、慢性荨麻疹(chronic urticaria)、硬皮病(scleroderma)、皮肤性血管炎(cutaneous vasculitis)、皮肤性红斑狼疮(cutaneous lupus erythematosus)、皮肌炎(dermatomyositis)以及起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)和大疱性表皮松懈症(epidermolysis bullosa))；心血管疾病；病毒感染；代谢/内分泌功能障碍；神经系统疾病和疼痛(诸如与类风湿关节炎或骨关节炎(osteoarthritis)相关的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛或中枢性疼痛)以及在骨髓和器官移植排斥反应中的疼痛；骨髓增生异常综合征(myelo-dysplastic syndrome)；骨髓增殖性疾病(诸如真性红细胞增多症(polycythemia vera)、特发性血小板增多症(essential thrombocythemia)或骨髓纤维变性(mielofibrosis))；癌症和恶性血液病(hematologic malignancies)；白血病(leukemia)；淋巴瘤(lymphomas)和实体瘤(诸如胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌、黑色素瘤、神经内分泌癌症、中枢神经系统癌症、脑肿瘤、骨癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、非霍金氏淋巴瘤(non-hodgkins lymphoma)、B细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、癌前和恶性皮肤病症包括但不限于基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)或光化性角化病(AK))。