[发明专利](S)‑2‑(1‑(6‑氨基‑5‑氰基嘧啶‑4‑基氨基)乙基)‑4‑氧代‑3‑苯基‑3，4‑二氢吡咯并[1，2‑f][1，2，4]三嗪‑5‑甲腈的加成盐

权利要求书

1.(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈与选自甲磺酸、萘-2-磺酸和对甲苯磺酸的磺酸衍生物的药学上可接受的结晶加成盐，及其药学上可接受的溶剂合物。

2.权利要求1的盐，其为(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈甲磺酸盐，及其药学上可接受的溶剂合物。

3.权利要求1的盐，其为(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈萘-2-磺酸盐，及其药学上可接受的溶剂合物。

4.权利要求1的盐，其为(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐，及其药学上可接受的溶剂合物。

5.一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1-4中任一项所限定的盐和药学上可接受的载体。

6.权利要求5的药物组合物，其中所述组合物还包括治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。

7.权利要求6的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自：

a)类皮质激素和糖皮质激素，诸如泼尼松龙、甲泼尼松、地塞米松、地塞米松塞帕塞勒特、萘非可特、地夫可特、醋酸卤泼尼松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氢化可的松、曲安奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、特戊酸氯可托龙、醋丙甲泼尼松龙、棕榈酸地塞米松、替泼尼旦、醋丙氢可的松、泼尼卡酯、二丙酸阿氯米松、卤米松、磺庚甲泼尼龙、糠酸莫美他松、利美索龙、法呢酸泼尼松龙、环索奈德、丙酸布替可特、丙酸地泼罗酮、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氯倍他索、依碳酸氯替泼诺、丁酸丙酸倍他米松、氟尼缩松、泼尼松、地塞米松磷酸钠、曲安西龙、倍他米松17-戊酸盐、倍他米松、二丙酸倍他米松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠或丙丁氢化可的松；

b)二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲氨喋呤；

c)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，诸如，来氟米特、特立氟胺、2-(3’-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟酸、2-(3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸、2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基氨基)烟酸、5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸、5-环丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氨基)苯甲酸、5-甲基-2-((6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸，及它们的药学上可接受的盐；

d)嘌呤类似物，诸如移护宁(硫唑嘌呤)或巯基嘌呤(6-巯基嘌呤或6-MP)；

e)静脉注射免疫球蛋白(IVIg)；

f)抗疟药，诸如羟氯奎；

g)钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢菌素A或他克莫司；

h)单磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂，诸如麦考酚酸莫酯、利巴韦林、咪唑立宾或麦考酚酸；

i)免疫调节剂，诸如乙酸格拉替雷(Copaxone)、拉喹莫德或咪喹莫特；

j)DNA合成和修复的抑制剂，诸如米托蒽醌或克拉屈滨；

k)富马酸酯，诸如二甲基富马酸酯；

l)干扰素，包含干扰素β1a，诸如来自CinnaGen的CinnoVex和来自EMD Serono的Rebif；和干扰素β1b，诸如来自Schering的Betaferon和来自Berlex的Betaseron；

m)干扰素α，诸如Sumiferon MP；

n)抗肿瘤坏死因子-α(抗-TNF-α)单克隆抗体，诸如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗；

o)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)受体，诸如依那西普；

p)抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体，诸如托珠单抗；

q)抗白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体(IL-23R)抗体，诸如优特克单抗；

r)抗白细胞介素17受体(IL-17R)抗体，诸如布罗达单抗；

s)抗B-淋巴细胞刺激物(Blys)抗体，诸如贝利单抗；

t)抗CD20(淋巴细胞蛋白质)抗体，诸如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥伐莫单抗或TRU-015；

u)抗CD52(淋巴细胞蛋白质)抗体，诸如阿仑单抗；

v)抗CD25(淋巴细胞蛋白质)，诸如达克珠单抗；

w)抗CD88(淋巴细胞蛋白质)，诸如依库珠单抗或培克珠单抗；

x)抗α4整合素抗体，诸如那他珠单抗；

y)抗白细胞介素5(IL-5)抗体，诸如美泊利单抗；

z)抗白细胞介素5受体(IL-5R)抗体，诸如苯拉珠单抗；

aa)抗白细胞介素13(IL-13)抗体，诸如来金珠单抗；

bb)抗白细胞介素4受体(IL-4R)/白细胞介素13受体(IL-13R)抗体，诸如度皮鲁单抗；

cc)抗白细胞介素13(IL-13)/白细胞介素13(IL-14)抗体，诸如QBX-258；

dd)抗白细胞介素17(IL-17)抗体，诸如苏金单抗；

ee)抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)抗体，诸如KB003；

ff)抗白细胞介素1受体(IL-1R)抗体，诸如MEDI-8968；

gg)抗αvβ6整合素，诸如STX-100；

hh)抗赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)抗体，诸如吉利德单抗；

ii)抗结缔组织生长因子(CTGF)抗体，诸如FG-3019

jj)抗免疫球蛋白E(IgE)抗体，诸如奥瑞珠单抗；

kk)胞毒T淋巴细胞抗原4-免疫球蛋白(CTLA4-Ig)抗体，诸如阿巴他塞；

ll)Janus激酶(JAK)抑制剂，诸如托法替尼、芦可替尼、巴瑞替尼、达沙替尼、舒尼替尼、鲁索替尼、INCB-039110、INCB-047986、ABT-494、INCB-047986或AC-410；

mm)鞘氨醇-1磷酸(S1P)受体激动剂，诸如芬戈莫德；

nn)鞘氨醇-1磷酸(S1P)裂解酶抑制剂，诸如LX2931；

oo)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，诸如R-112；

pp)蛋白激酶抑制剂(PKC)抑制剂，诸如NVP-AEB071；

qq)核因子-κB(NF-κB或NFKB)活化抑制剂，诸如柳氮磺吡啶、艾拉莫德或MLN-0415；

rr)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，诸如埃罗替尼、曲妥珠单抗、赫赛汀、阿瓦斯汀、铂类(顺铂、卡铂)或替莫唑胺；

ss)布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂，诸如依鲁替尼；

tt)Hedgehog信号通路的抑制剂，诸如维莫德吉；

uu)大麻素受体激动剂，诸如沙替菲克；

vv)趋化因子CCR1拮抗剂，诸如MLN-3897或PS-031291；

ww)趋化因子CCR2拮抗剂，诸如INCB-8696；

xx)腺苷A_2A激动剂，诸如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、热加腺苷或UK-432，097；

yy)抗胆碱能药，诸如噻托溴铵、幽米克定、溴化糖派隆或阿地溴铵(aclidinium)；

zz)β肾上腺素激动剂，诸如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗、奥罗拉特罗或阿比第特罗；

aaa)MABA(具有双重活性的分子：β-肾上腺素激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂)；

bbb)组胺1(H1)受体拮抗剂，诸如氮卓斯汀或依巴斯汀；

ccc)组胺4(H4)受体拮抗剂，诸如JNJ-38518168；

ddd)半胱氨酰白三烯(CysLT)受体拮抗剂，诸如孟鲁斯特；

eee)肥大细胞稳定剂，诸如奈多罗米或色甘酸盐；

fff)5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)抑制剂，诸如MK886或BAY X 1005；

ggg)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂，诸如WY-50295T；

hhh)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2)抑制剂，诸如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、及QAV-680；

iii)维生素D衍生物，如卡泊三醇(Daivonex)；

jjj)消炎剂，诸如非类固醇抗炎药(NSAIDs)、或选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，诸如乙酰氯芬酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、阿利考昔、塞来考昔、西米考昔、地拉考昔、艾托考昔、罗美昔布、帕瑞考昔钠、罗非考昔、赛洛昔布-1或伐地考昔；

kkk)抗过敏剂；

lll)抗病毒剂；

mmm)磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂；

nnn)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂，诸如罗氟司特或阿普司特；

ooo)磷酸二酯酶(PDE)III/IV双重抑制剂；

ppp)磷酸二酯酶(PDE)V抑制剂，诸如西地那非；

qqq)黄嘌呤衍生物，诸如茶碱或可可碱；

rrr)p38促分裂素原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂，诸如ARRY-797；

sss)促分裂素原活化细胞外信号调节的激酶激酶(MEK)抑制剂，诸如ARRY-142886或ARRY-438162；

ttt)抗肿瘤剂，诸如多西他赛、雌氮芥、蒽环霉素、(多柔比星(Adriamycin)、表柔比星(Ellence)和多柔比星脂质体(Doxil))、紫杉烷(多西他赛(Taxotere)、紫杉醇(Taxol)和蛋白结合紫杉醇(Abraxane))、环磷酰胺(Cytoxan)、卡西他宾(Xeloda)、5氟尿嘧啶(5FU)、吉西他滨(Gemzar)或长春瑞滨(Navelbine)；

uuu)干细胞因子受体(c-kit)和血小板衍生的生长因子(PDGF)受体抑制剂，诸如马赛替尼；

vvv)CXC-趋化因子受体2(CXCR2)拮抗剂，诸如AZD5069；

www)N-乙酰半胱氨酸；

xxx)生长因子受体抑制剂，诸如BIBF1120；

yyy)渗透调节剂，诸如甘露糖醇和高渗盐水溶液；

zzz)脱氧核糖核酸酶(DNAse)，诸如百慕时；

aaaa)上皮钠通道(ENac)抑制剂；

bbbb)CFTR通道的增效剂和调节剂

cccc)中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂；

dddd)组织蛋白酶C抑制剂。