[发明专利]苯并异恶唑衍生物盐

说明书

本发明涉及一种4‑{[4‑({[4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑1,2‑苯并异恶唑‑3‑基]氧基}甲基)呱啶‑1‑基]甲基}四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸的新型盐。更具体而言，本发明涉及一种盐形式即HCl盐、HBr盐、对甲苯磺酸盐及乙烷二磺酸盐、制备该些盐形式的方法、含有该些盐形式的组合物以及该些盐形式的用途。

技术领域

本发明涉及一种4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的新型盐，所述化合物在本说明书中统称为化合物A。更具体而言，本发明涉及一种盐酸盐(HCl盐)、氢溴酸盐(HBr盐)、对甲苯磺酸盐(pTSA盐)及乙烷二磺酸盐(EDSA盐)。本发明还涉及一种制备该盐的方法、含有该盐的组合物以及该盐的用途。

背景技术

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸在专利文献1中作为5-HT4受体激动剂公开，该5-HT4受体激动剂在治疗或缓解由5-HT4受体活性，尤其是由5-HT4受体激动活性介导的疾病病症中有用，所述疾病病症例如为胃食管反流疾病(GERD)、胃肠疾病、胃动力障碍(gastricmotility disorder)、非溃疡性消化不良、功能性消化不良(FD)、肠易激综合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏(Alzheimer)病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暂停综合症(参见非专利文献1至13以及专利文献2至7)。

先前已知的在专利文献1中所记载的制备4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的方法只制造了一种白色固体。国际申请日为2006年12月6日的已转让给本申请人的专利文献1公开了本申请的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的药学上可接受的盐，另一方面，公开并要求保护本发明的化合物的游离碱。因此，在现有技术中未特别描述或合成该化合物的盐。

后述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐、HBr盐、pTSA盐及EDSA盐能够分离为具有易制备性、高溶解性及优异的稳定性等优点的晶体形式。另外，与公开于专利文献1(WO2006/090224)的非晶体形式和公开于专利文献3(WO2012/157288)的晶体形式相比，本发明的盐可轻松地提纯。

以往技术文献

专利文献

{专利文献1}WO2006/090224

{专利文献2}US Patent No.6,106,864

{专利文献3}WO2012/157288

{专利文献4}WO00/35298

{专利文献5}WO91/11172

{专利文献6}WO94/02518

{专利文献7}WO98/55148

{非专利文献}

{非专利文献1}Bockaert J.et al.,TiPs 13；141-145,1992

{非专利文献2}Ford A.P et al.,Med.Res.Rev.13:633-662,1993

{非专利文献3}Gullikson G.W.et al.,Drug Dev.Res.26；405-417,1992