[发明专利]巨大戟二萜醇类化合物及其在抗HIV潜伏治疗上的应用

说明书

本发明提供了巨大戟二萜醇类化合物及其在抗HIV潜伏治疗上的应用。具体地，本发明提供了巨大戟二萜醇类化合物或其药学上可接受的盐的用途，(a)干预HIV病毒潜伏；(b)激活已整合于哺乳动物基因组中的HIV病毒；和/或(c)诱导潜伏于感染细胞中HIV前病毒进行表达。将本发明化合物与抗逆传录病毒药物联合使用，可加速潜伏病毒储藏库的清除，有助于提高艾滋病的治愈率。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地巨大戟二萜醇类化合物及其在抗HIV潜伏治疗上的应用。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由HIV感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。据WHO统计全球艾滋病患者已超过4000万，每年新增患者500万，而每年死亡约为300万。目前，艾滋病临床治疗方法主要是高效抗逆传录病毒疗法(Highly activeantiretroviral therapy,HAART)，该疗法不仅有效控制HIV复制，并且能重建AIDS患者的免疫功能，为AIDS的治疗打开了希望之门。人们曾寄希望于凭借HAART完全清除体内的HIV，从而达到彻底治愈AIDS的目的。但随后的实践证明，虽然HAART可以最大限度地抑制患者体内病毒复制，使血浆病毒载量(virus load)降低至现有常规检测方法测不出的水平，但感染者体内仍有病毒持续存在，一旦停止药物治疗,病毒载量又会反弹到治疗前水平(Ho,D.D.Toward HIV eradication or remission:the tasks ahead.Science，1998.280:1866–1867.)。HIV难以在体内被完全清除的一个重要原因是HIV-1能够潜伏在静息的记忆CD4+T细胞中，该潜伏感染细胞是由一小部分HIV感染的活化CD4+T细胞转化而产生的,其整合的前病毒缺乏转录活性，因而,不会被免疫系统和抗逆转录酶病毒的药物攻击。尽管感染个体携带潜伏感染细胞数量较少,但衰减率是如此之慢，以至于欲在个体生存期内仅靠HAART治疗将其彻底清除是不可能的.因此,HIV潜伏感染的静息CD4+T细胞是构成机体内病毒储藏库(reservoir)的主要部分，同时也是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍[Finzi,D.et al.Latent infection of CD4+T cells provides a mechanism forlifelong persistence of HIV-1,even in patients on effective combinationtherapy.Nature Med.1999,5,512–517]。一般认为HIV-1潜伏感染细胞形成的分子机制与整合位点处的染色质状态,抑制性核小体nuc-1的存在,以乙酰化为代表的表观遗传修饰,宿主转录因子如NF-κB以及病毒转录活化因子Tat等因素有关[Coiras,M.,M.R.etal.Understanding HIV-1latency provides clues for the eradication of long-termreservoirs.Nat.Rev.Microbiol..2009.,7:798-812.]。据此机制，有研究提出了清除潜伏病毒储存库的治疗策略，即试图通过药物诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达，使其潜伏病毒再次激活，同时结合高效抗逆传录病毒疗法及在人免疫系统作用下，来杀死激活的潜伏感染的细胞，以此加速病毒库的清除(Richman et al.The Challenge of Finding a Curefor HIV Infection,Science，2009，1304，323)。尽管，该策略已在临床上已有几个治疗方案，但其结果仍未尽人意，不是激活剂无效，就是虽有效但其毒副作用大，而在国内，至今仍未有自主知识产权的抗艾滋病新药上市。因而，研发具有自主知识产权、安全、有效的、价廉的能清除HIV-1病毒储存库的新型干预药物具有十分重要的意义。

中药作为我国所特有的医药资源，以其种类繁多、临床应用广泛、作用温和、副作用少等优点而越来越受到现代医药学的关注。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗HIV潜伏作用的药物，尤其涉及巨大戟二萜醇类化合物及其衍生物在抗HIV潜伏治疗上的应用。