[发明专利]N-芳基、苄基色胺酮及其衍生物在制备hIDO2抑制剂中的用途

说明书

本发明提供了吲哚胺2,3‑双加氧酶2的抑制剂及其应用。具体地，提供了本发明式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有优异的抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶2活性和抗肿瘤效果。本发明还提供了含有所述化合物的药物组合物以及在抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶方面的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及式I化合物和其在抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2方面的应用。

背景技术

吲哚胺2，3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase1,IDO1)是哺乳动物中催化色氨酸沿着犬尿氨酸途径(kynurenine pathway)代谢的第一个限速酶。研究表明IDO1在多种肿瘤组织中有高表达，可以通过降低肿瘤微环境中色氨酸浓度来抑制淋巴细胞的增殖，在肿瘤免疫逃逸中起到重要作用，因此,目前认为IDO1的高表达是导致机体对肿瘤产生免疫耐受的重要因素之一。

Ball等在2007年发现了一种在编码基因序列、分子结构及生物活性上与IDO1都十分相似的酶，并命名为INDOL1(indoleamine 2,3-dioxygenase-like protein)，即现在的吲哚胺2，3-双加氧酶2(indoleamine2,3-dioxygenase2,IDO2)。IDO2位于IDO1基因的下游，在结构上IDO2的序列和IDO1的序列高度相似，位于人和小鼠的第八号染色体上，在小鼠的肾脏，生殖系统，肝脏中高表达。有研究发现在胃癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌的癌组织中也有IDO2的表达。多项研究表明尽管活性比IDO1低，且不起主导作用，但IDO2也能催化色氨酸的降解。研究表明，IDO2与IDO1关系密切，两者可能共同作用参与肿瘤发生、肿瘤免疫耐受、炎症反应等重大疾病或生理活动，因此IDO2有望成为继IDO1之后治疗人类重大疾病的有效药物靶标。

IDO1在肿瘤的免疫耐受中的重要作用已被人们所承认，并且在基因表达、信号转导、用于具有IDO1介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病(包括癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等重大疾病)的治疗等方面成为研究热点。目前关于IDO2的生物学特征、功能与免疫耐受的研究还相对较少，本领域迫切需要开发高效的、选择性抑制IDO2的抑制剂，从而为治疗IDO2单独介导或IDO1、IDO2共同参与介导的人类重大疾病提供新的药物靶标和思路。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抑制吲哚胺2，3-双加氧酶2(IDO2)活性的化合物及其应用。

在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物，或其药学上可接受的盐的用途，用于制备抑制吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)活性的药物组合物或制剂，

式中，

R¹为氢或氟；

R²为-R⁵-NR³R⁴；

所述的R⁵为取代的或未取代的C1-C3亚烷基、或无；

所述的R³、R⁴各自独立地选自下组：H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C2-C4烯基、取代的或未取代的C2-C4炔基、取代的或未取代的C3-C6环烷基；

或R³、R⁴与相邻的氮原子共同构成取代或未取代的5-7元杂环，其中，所述的5-6元饱和环上具有1-2个氮原子，和0-2个选自下组的杂原子：O、S；

所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、胺基保护基(优选叔丁氧羰基)、卤素。

在另一优选例中，所述的R⁵为亚甲基。