[发明专利]一种刺激响应型聚吡咯纳米管靶向药物载体及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及靶向药物载体纳米材料领域，具体涉及一种刺激响应型靶向药物载体，及制备方法。

背景技术

近年来癌症是严重影响人类健康的疾病，传统抗癌药物在杀死肿瘤细胞同时也攻击正常细胞。如何使抗癌药物只在肿瘤组织部位释放，而不影响正常的细胞是一个亟需解决的热点问题。聚吡咯是一种C,N五元杂化共轭型导电高分子，通常为无定型黑色固体。聚吡咯无毒，生物相容性好，在刺激神经细胞生长、骨细胞再生、细胞行为控制、血管移植、生物支架、蛋白质分离和DNA吸附、生物传感等生物组织工程领域有重要应用(GeorgePM,LyckmanAW,LaVanDA,etal.Fabricationandbiocompatibilityofpolypyrroleimplantssuitableforneuralprosthetics[J].Biomaterials,2005,26(17):3511-3519.)。通常以化学或电化学氧化聚合制备，得到的一般为纳米颗粒，很难形成独立的纳米管状结构。空心管状的纳米结构其比表面积大，对药物具有较大的吸附容量，可以实现很好的载药量，可以保持药物稳定性，由于其无毒，生物相容性好，可以作为纳米药物载体，其具有导电性能可以通过微弱的的电场脉冲维持药物持续释放，达到缓控释效果，并且具有包封性好、药物不易泄露(GeJ,NeofytouE,CahillIIITJ,etal.Drugreleasefromelectric-field-responsivenanoparticles[J].ACSnano,2011,6(1):227-233.)。大量研究的嵌段共聚物形成的胶束、泡囊、纳米凝胶容易产生漏药、泄药，并且粒径大小不均一等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种载药量大，无毒，生物相容性好，纳米粒子大小均一，结构大小可控，能够很好的控制药物的释放，成本低廉、适合工业化生产的刺激响应型聚吡咯纳米管靶向药物载体。

本发明的另一目的在于提供一种的方法可行、步骤简单、成本低廉、适合工业化生产的刺激响应型聚吡咯纳米管载体药物的合成方法。

本发明的技术方案如下：

一种刺激响应型聚吡咯纳米管药物载体，该载体的聚乙二醇链一端连接叶酸靶向分子，另一端连接金刚烷基，金刚烷基通过主客包络与巯基化β-环糊精的疏水空腔衔接，并由β-环糊精上巯基与载药的聚吡咯纳米管上的巯基氧化形成二硫键组装而成；所述的聚吡咯纳米管是由吡咯单体与端基二卤素取代直链烷烃发生氮取代反应得到1-(ω-卤代烷基)吡咯,以二氧化钛纳米管阵列或多孔阳极氧化铝阵列为模板，在所述的阵列内表面经化学气相沉积聚合后，再进行聚吡咯纳米管酰腙化、硫醇化得到含酰腙基和巯基的聚吡咯纳米管。

所述的端基二卤素取代直链烷烃的优选的碳原子数为2～10。

所述的金刚烷基来源于1-金刚烷甲酸或1-金刚烷乙酸。聚乙二醇分子量为200～10000。

本发明的1-(ω-卤代烷基)吡咯中ω为不定数，优选为2～10。

本发明的一种刺激响应型聚吡咯纳米管载体药物的制备方法，包括以下步骤：

(a)吡咯单体的修饰

将吡咯单体与氢化钠在–10～+10℃的低温条件下，N₂或Ar保护下反应完全后加入端基二卤素取代直链烷烃，反应完后抽滤，经萃取，洗涤，旋干溶剂，分离纯化得1-(ω-卤代烷基)吡咯；

或是将吡咯单体于氢氧化钠水溶液中，加入相转移催化剂，直接在端基二卤素取代直链烷烃溶液中回流，反应完后用水稀释，二氯甲烷萃取，水洗有机相，除水，旋干溶剂即得1-(ω-卤代烷基)吡咯。

(b)聚吡咯纳米管的制备

在沉积了Fe³⁺的纳米管阵列模板上，将(a)制得的1-(ω-卤代烷基)吡咯于真空，温度150～280℃下化学气相沉积反应聚合得到经修饰的聚吡咯纳米管；用酸或碱溶液溶解分散后，离心将所述的经修饰的聚吡咯纳米管分离，清洗数次，干燥；所述的纳米管阵列模板二氧化钛纳米管阵列模板或多孔阳极氧化铝模板；

(c)将(b)步得到的聚吡咯纳米管进行酰腙化、硫醇化处理得到含酰腙基和巯基；

(d)聚吡咯纳米管载药

将经(c)步得到含酰腙基和巯基的聚吡咯纳米管分散在药物溶液中进行药物负载，得到的负载药物的聚吡咯纳米管再离心分离；

(e)叶酸-聚乙二醇-金刚烷-β-环糊精的制备