[发明专利]一种刺激响应型聚吡咯纳米管靶向药物载体及制备方法

权利要求书

1.一种刺激响应型聚吡咯纳米管药物载体，其特征在于，该载体的聚乙二醇链一端连接叶酸靶向分子，另一端连接金刚烷基，金刚烷基通过主客包络与巯基化β-环糊精的疏水空腔衔接，并由β-环糊精上巯基与载药的聚吡咯纳米管上的巯基氧化形成二硫键组装而成；所述的聚吡咯纳米管是由吡咯单体与端基二卤素取代直链烷烃发生氮取代反应得到1-(ω-卤代烷基)吡咯,以二氧化钛纳米管阵列或多孔阳极氧化铝阵列为模板，在所述的阵列内表面经化学气相沉积聚合后，再进行聚吡咯纳米管酰腙化、硫醇化得到含酰腙基和巯基的聚吡咯纳米管。

2.根据权利要求1所述的刺激响应型聚吡咯纳米管药物载体，其特征在于，所述的端基二卤素取代直链烷烃的碳原子数为2～10。

3.根据权利要求1所述的刺激响应型聚吡咯纳米管药物载体，其特征在于，所述的金刚烷基来源于1-金刚烷甲酸或1-金刚烷乙酸；聚乙二醇分子量为200～10000。

4.一种刺激响应型聚吡咯纳米管载体药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)吡咯单体的修饰

将吡咯单体与氢化钠在–10～+10℃的低温条件下，N₂或Ar保护下反应完全后加入端基二卤素取代直链烷烃，反应完后抽滤，经萃取，洗涤，旋干溶剂，分离纯化得1-(ω-卤代烷基)吡咯；

或是将吡咯单体于氢氧化钠水溶液中加入相转移催化剂条件下，直接在端基二卤素取代直链烷烃溶液中加热回流，反应完后用水稀释，二氯甲烷萃取，水洗有机相，干燥，旋干溶剂，得1-(ω-卤代烷基)吡咯；

(b)聚吡咯纳米管的制备

在沉积了Fe³⁺的纳米管阵列模板上，将(a)制得的1-(ω-卤代烷基)吡咯于真空，温度150～280℃下化学气相沉积反应聚合得到经修饰的聚吡咯纳米管；用酸或碱溶液溶解分散后，离心将所述的经修饰的聚吡咯纳米管分离，清洗数次，干燥；所述的纳米管阵列模板为二氧化钛纳米管阵列模板或多孔阳极氧化铝模板；

(c)将(b)步得到的聚吡咯纳米管进行酰腙化、硫醇化处理，得到含酰腙基和巯基的聚吡咯纳米管；

(d)聚吡咯纳米管载药

将经(c)步得到含酰腙基和巯基的的聚吡咯纳米管分散在药物溶液中进行药物负载，得到负载药物的聚吡咯纳米管再离心分离；

(e)叶酸-聚乙二醇-金刚烷-β-环糊精的制备

双端氨基聚乙二醇和叶酸分子、金刚烷基化合物分别通过缩合反应，得一端修饰叶酸分子，另一端连接修饰有金刚烷基的聚乙二醇链；巯基化β-环糊精与所述的聚乙二醇链的金刚烷基端通过主客包络结合得到叶酸-聚乙二醇-金刚烷-β-环糊精；

(f)刺激响应型聚吡咯纳米管药物载体的组装

负载药物的聚吡咯纳米管上巯基与叶酸-聚乙二醇-金刚烷-β-环糊精上巯基氧化形成二硫键，组装成刺激响应型聚吡咯纳米管载体药物。

5.根据权利要求4所述的的制备方法，其特征在于，所述的(c)聚吡咯纳米管酰腙化、硫醇化处理是将对羟基苯甲醛与无水碳酸钾于干燥的N，N-二甲基甲酰胺溶剂中N₂保护下反应，然后加入(b)制备得到的经修饰的聚吡咯纳米管，搅拌反应完全后洗涤离心，得黑色固体；3-巯基丙酸甲酯与水合肼加热回流反应得3-巯基丙酸酰肼，再与所述的黑色固体常温下反应，反应完全后洗涤离心得含酰腙基和巯基的聚吡咯纳米管黑色固体。

6.根据权利要求4所述的的制备方法，其特征在于，所述的(b)步的化学气相沉积真空度为5～50Pa，化学气相沉积时间为1～5h。

7.根据权利要求4所述的的制备方法，其特征在于，所述的(b)步的制备是将二氧化钛纳米管阵列模板在Fe³⁺溶液中，在20～60℃下浸泡24～72h，得到表面沉积一层Fe³⁺的二氧化钛纳米管阵列模板，将模板45～80℃真空干燥6～10h，将沉积了Fe³⁺的二氧化钛纳米管阵列模板和(a)制得的1-(ω-卤代烷基)吡咯置于真空装置，真空度10～50Pa,加热温度150～250℃，反应时间1～5h，1-(ω-卤代烷基)吡咯单体在Fe³⁺氧化作用下形成阳离子自由基，在二氧化钛纳米管内表面引发聚合；用酸或碱溶液溶解二氧化钛模板24～48h，得到分散的聚吡咯纳米管，通过离心将聚吡咯纳米管从酸或碱溶液分离，然后用乙醇清洗数次，真空干燥备用。