[发明专利]一种头孢美唑钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢美唑钠的工艺方法，属于精细化工技术领域。

背景技术

头孢美唑钠为第二代头孢菌素，是一种广谱、高效、低毒的抗生素，对革兰氏阳性和阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用，对葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有良好的抗菌活性。

目前，头孢美唑钠的生产工艺国内外通常都采用如下方法：从起始原料7-ACA(7-氨基头孢烷酸)先和1-甲基-5-巯基四氮唑反应，通过二甲基二硫醚反应，再上溴甲锂，再上4位二苯甲酯保护基，再上7位甲氧基，得到7-MAC(7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯)，再和氰甲基乙酰钾反应，最后脱保护基(二苯甲酯)。工艺步骤繁多，成本较高，且收率比较低仅有40％。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中头孢美唑钠制备工艺中的不足，提供一种头孢美唑钠的制备方法，缩短工艺步骤，并且降低了成本，提高了收率。

技术方案

本发明人采用7-ACA(7-氨基头孢烷酸)、1-甲基-5-巯基四氮唑和氯乙酰氯一锅法，得到7-DCT，再用甲醇钠和次氯酸叔丁酯上7位甲氧基，得到甲氧头孢母核，而且是共用的母核，可以做头孢米诺、头孢美唑、头孢拉宗、头孢替坦二钠等四个甲氧基头孢产品，步数上少了3步，大大缩短了工艺步骤，降低了成本，总收率提高至70％。

一种头孢美唑钠的制备方法，包括如下步骤：

(1)将碳酸二甲酯和三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合，然后在0-20℃下加入1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌均匀后加入7-ACA进行反应，将所得物冷却后加入氯乙酰氯，再滴加N’N-二甲基甲酰胺，反应结束后，加入水和碳酸二甲酯的混合液，搅拌均匀后，静置分层，水层用碳酸二甲酯提取数次，合并碳酸二甲酯层，加活性炭脱色，然后滴加三乙胺调pH6.8，0-20℃下结晶，抽滤，将固体真空干燥，即得7-ACT；

其中，1-甲基-5-巯基四氮唑与7-ACA的摩尔比为1-1.5：1，氯乙酰氯与7-ACA的摩尔比为1-2:1。

(2)甲氧基头孢母核的制备

向步骤(1)制得的7-ACT中加入二氯甲烷和N’N-二甲基甲酰胺溶解，冷却至-70--30℃后加入甲醇和甲醇钠，再加入次氯酸叔丁酯进行反应，反应结束后加入冰乙酸和水的混合液，搅拌静置分层，二氯甲烷层中加入活性炭脱色，20-40℃下减压浓缩二氯甲烷，得到甲氧基头孢母核；

其中甲醇钠与7-ACT的摩尔比为3-6:1，优选为3.5-5.5:1，次氯酸叔丁酯与7-ACT的摩尔比为1-1.5：1，优选为1-1.1：1。

(3)头孢美唑钠的制备

向步骤(2)制得的甲氧基头孢母核中加入乙酸乙酯和N’N-二甲基甲酰胺将其溶解，再加入氰甲基乙酰钾反应，反应结束后，调节pH2，静置分层，乙酸乙酯层中加入碳酸氢钠水溶液提取一次，用氧化铝在水溶液中脱色，过滤后，水溶液中加甲基异丁基酮，再调pH2，冷却结晶，过滤，将滤饼减压真空干燥，即得。

进一步，步骤(1)中，1-甲基-5-巯基四氮唑与7-ACA的摩尔比为1-1.2：1，氯乙酰氯与7-ACA的摩尔比为1.3-1.6:1。

进一步，步骤(1)中，碳酸二甲酯与水的混合液中，二者的体积比为1:1-1.5。

进一步，步骤(1)和(3)中，真空干燥的温度为40-60℃，时间为6-12h。

进一步，步骤(2)中，反应温度为-70--60℃，反应时间优选为2-4h。

进一步，步骤(2)中，减压浓缩的温度为20-25℃。

进一步，步骤(3)中，碳酸氢钠水溶液的质量浓度为6-10％。