[发明专利]评估遗传性病症的方法

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2007/068183，国际申请日为2007年5月3 日，进入中国国家阶段的申请号为200780015873.8，名称为“评估遗传性病症的方法”的发 明专利申请的分案申请。

交叉引用

本申请要求分别在2006年5月3日和2006年5月4日提交的美国临时申请第60/746, 359和60/746,482号的权益，其全部通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及遗传、诊断和治疗。具体地说，本发明涉及遗传异常的发现和鉴别。此 外，本发明包括数据库的生成和利用，即知识管理工具，来筛选和鉴别用于个体或特定群体 适合的药物治疗。本发明所具体实施的组合物和方法特别用于鉴别微观和亚微观基因组变 异，包括缺失、复制和大范围的多态性，以便计量与正常和疾病状态相关变异的基因组。

引用作为参考

在本说明书中提及的所有的出版物和专利申请均通过引用并入本文，其相同程度 如同各自出版物或专利申请具体和分别表明被引用作为参考。

背景技术

改变DNA拷贝数是基因表达和功能改变的多种方法之一。在正常个体中发现一些 变异，其它的出现在一些物种的常态过程中，还有其它的一些参与引起多种疾病状态。例 如，在人和动物发育中的许多缺陷是由于染色体和染色体片段的增加或损失，其发生在受 精前或之后不久，然而发生在体细胞中DNA剂量改变常常导致癌症。因此，这种畸变 (aberration)的检测和在更宽知识的范围内解释，有利于包括在生物进程和疾病中关键性 基因和途径的鉴别，以及提供临床上相关信息如鉴别有效的药物体系。

在医学遗传学中一个障碍已证明是“测量偏倚”，其指的是由于收集这些数据的方 法，数据的固有偏离。测量偏倚的几种实例是已知的。当然，在相关技术中描述的许多“典型 (classical)”患者实际上代表了该谱系更严重的一端，因为这些患者很可能寻找医疗的关 注并因此被观察。例如，患有克莱里菲尔特(Klinefelter)综合症(47,XXY)的患者的经典说 明描述了患有男子女性型乳房(乳房发育)和不育的智力发育迟缓的男子。然而，事实上，公 正的人口调查显示了1:1,000人类具有该综合症，并且他们的80％并不具有显著的智力发 育迟缓和男子女性型乳房(尽管都是不育的)。类似地，原来已确定患有特纳(Turner)氏综 合症(45，XO)的大多数女性智力发育迟缓。然而，该确定也被证明是错误的，例如在本领域 那些仅仅鉴别了最严重受影响的患者。实际上，由于测量偏倚，细胞遗传学家对未经选择的 新生儿进行大规模的研究，因此可以更精确地研究染色体异常的真实比率。当然这种研究 需要大量劳动和定期深入细致的细胞遗传学分析，但是研究人员认识到必须从相对大量个 体获得这些数据以提供参照群体。

现在分子细胞遗传学中概念和技术发展将常规染色体分析技术的分辨率提高至 空前的水平。在过去的几年中阵列比较基因组杂交(阵列CGH)已表明其用于分析DNA拷贝数 变异(copynumbervariation)的价值。阵列CGH(比较基因组杂交)是一种新技术，其具有 以比标准细胞遗传学方法更高分辨率来检验染色体的能力。显然阵列CGH技术将在21世纪 中作为主要的工具涌现：对于每个细胞遗传学和诊断学对照实验室以及对于集中在学术 界、生物工学和制药业中遗传学研究的研究人员来说是一项基本要求。

拷贝数变异在医学遗传学中提供了重要的机会。直到今天，包含DNA大片段的正常 拷贝数变异还未被重视。尽管阵列CGH已确定人和动物基因组中拷贝数多态性的存在，该正 常变异的图象是不完全的。在至今所报告的结果中，测量噪音限制了包含许多千碱基 (kilobase)或更大的基因组片段多态性的检测，基因组覆盖度(genomecoverage)远非广 泛，而且群体没有足够抽样。

这些正常变异的广泛了解具有内在的生物意义，并且对阵列CGH数据的适合解释 和其与表型的关系是重要的。此外，对于通过特定阵列CGH技术可检测的拷贝数多态性的理 解是重要的，因此正常变异并非错误地与疾病相关，并且反之用以确定一些所谓正常变异 是否可强调表现特征如疾病易感性(susceptibility)。