[发明专利]一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物及其应用，具体涉及一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物及其在抗阿茨海默症药物中的应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

阿茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。AD的特征在于认知功能例如记忆、思考、理解、计算、语言、学习能力以及判断能力的逐渐降低，当降低到足以影响个人日常生活行为时确诊为痴呆，65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆，是一种多因素导致的疾病，确切病因至今仍无结论性的阐明，相当多的证据证明AD的几种形式具有可遗传的倾向，家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等因素与该病发病有关，作为一种常见的老年疾病，严重威胁着老年人的健康。

该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病，多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化，女性较男性多（女∶男为3∶1）。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。据统计目前中国患者超过560万，并随着人口老龄化进程呈快速增长的态势。AD不仅严重危害老年人的健康，而且还给患者家属带来沉重的精神负担，为社会带来巨大的健康危机，更对经济造成巨大的影响，因而引起人们的普遍关注。

目前公认的几大致病机理包括β-样淀粉蛋白(Aβ)胞外自聚集形成毒性低聚物，tau蛋白过磷酸化在胞内聚集形成神经纤维缠结，胆碱能神经损伤导致胆碱能传导障碍，脑内金属离子浓度过高引起氧化应激并可诱导Aβ聚合形成毒性复合物等等。

目前临床使用的最有效治疗药物为以胆碱酯酶作为靶点的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)，包括galanthamine(REMINYL)，rivastigmine(EXELON)，donepezil(ARICEPT)。但由于只针对单个病因，不能逆转或治愈疾病，同时存在肝脏毒性大、生物利用度低等不同程度的缺陷。

其他靶点抑制剂包括Aβ聚集抑制剂、tau蛋白过磷酸化抑制剂、金属离子螯合剂等目前尚无药物上市，但已受到越来越多的重视，对复杂病因的疾病，多靶点协同治疗是一个更好的策略，而目前针对AD，多靶点候选药物的开发是其主要研究方向。

中国发明“8-羟基喹啉衍生物”，申请号03821942.5公开了一种治疗、改善和/或预防神经变性疾病的化合物，但不是针对AD的多靶点药物。

发明内容

本发明的目的是寻找一类能同时对乙酰胆碱酯酶和β-样淀粉蛋白聚合具有高抑制作用，并对金属离子（Cu²⁺,Zn²⁺）具有一定螯合作用的他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物，用于治疗阿茨海默症，以及提供该类化合物的制备方法和用途。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一类他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物具有以下通式：如式I所示：

其中X为，CH₂，

Y为O，NH；

m为整数1，2，4，5；

R为氢、氯、氟。

上述结构通式中：

当X为时，

R为氢、5-氯、5-氟、6-氯、5,7-二氯，

m=1，

以及生理可接受的盐；

当X为CH₂时，

R为氢、5-氟、5,7-二氯，

m=1，2，4，5，

以及生理可接受的盐。

上述结构通式由以下路线合成制得：

反应式1：