[发明专利]来那度胺-没食子酸共晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种来那度胺晶型及其制备方法，特别涉及来那 度胺-没食子酸共晶及其制备方法。

背景技术

来那度胺(Lenalidomide/Revlimid)为美国Celgene公司开发的口服制剂，具有免疫调 节及抗新血管生成作用，可用于治疗各种疾病，包括癌症、炎症以及自身免疫系统疾病。其 化学名为:3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，分子式为C₁₃H₁₃N₃O₃，化 学结构式如下所示

来那度胺的药用晶型在水中溶解度为0.23mg/mL(25±0.5℃)，生物利用度较低。过低 的水溶性严重限制了其生物利用度，影响药效的发挥。

为了提高来那度胺的生物利用度，人们试图开发出溶解性更好的来那度胺晶体或共 晶，并取得了一定的成绩。WO2005/023192A2公开了来那度胺的无水晶型(A型)、半水 合物晶型(B型)、二水合物晶型(E型)、丙酮合物(C型)以及其它几种无水晶型(D、 F、G、H型)。其中，半水合物晶型(B型)为药用晶型。WO2010/056394公开了N,N-二 甲基甲酰胺和二甲基亚砜溶剂合物晶型，WO2012127493A1公开了N-甲基吡咯烷酮溶剂合 物晶型。这些来那度胺晶体或共晶的溶解度虽然有一定的提高，但是其制备方法相对复杂， 晶体的稳定性比较差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有更好溶解性的来那度胺共晶及其制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

来那度胺-没食子酸共晶，由来那度胺与没食子酸及水按1:1:1的摩尔比通过氢键结合而成， 其化学式如式I所示，

来那度胺-没食子酸共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：10.5±0.2、13.4±0.2、14.4±0.2、15.1±0.2、15.9±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.7±0.2、20.3±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.9±0.2、27.6±0.2、28.6±0.2、30.7±0.2、31.9±0.2、33.4±0.2时具有特征峰，其晶胞参数为：α＝107.583(6)°，β＝100.840(7)°，γ＝109.819(7)°，空间群为P-1。

来那度胺-没食子酸共晶的制备方法，包括如下步骤：

1)将来那度胺与没食子酸按1:1的摩尔比混合；

2)将来那度胺和没食子酸的混合物以不低于10Hz的频率进行研磨，在研磨过程添加适量溶 剂；

3)将所得固体干燥，得到的白色粉末状固体即为来那度胺-没食子酸共晶。

作为上述制备方法的进一步改进，溶剂选自水或极性有机溶剂。极性有机溶剂选自乙 醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃。

作为上述制备方法的进一步改进，溶剂的添加量为10～50μL/100mg来那度胺和没 食子酸的混合物。

作为上述制备方法的进一步改进，研磨的频率为10～25Hz。

作为上述制备方法的进一步改进，研磨的时间为10～40min。

作为上述制备方法的进一步改进，没食子酸为无水没食子酸或没食子酸一合水物。

本发明的有益效果是：

本发明涉及的来那度胺-没食子酸共晶，溶解度比来那度胺好，同时溶解速率更快，有利于提 高药物的生物利用度和药效。

DSC和粉末X射线衍射图谱表明，本发明涉及的来那度胺-没食子酸共晶纯度高，杂 质含量低。

本发明设计的来那度胺-没食子酸共晶易于制备。本发明涉及的制备方法反应条件温 和，操作简单，重现性好。

本发明涉及的制备方法所需溶剂量少，生产成本低，环境污染少。

附图说明

图1是来那度胺-没食子酸共晶的实测粉末X射线衍射图；

图2是来那度胺-没食子酸共晶从单晶结构数据模拟的粉末X射线衍射图；

图3是来那度胺-没食子酸共晶的单晶结构图；

图4是来那度胺-没食子酸共晶的晶胞堆积图；