[发明专利]一种手性硼酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明申请为申请号201310294398.X、申请日2013年7月12日、发明名称为：“手性硼酸衍生物及其制备方法和应用”的分案申请。

技术领域

本发明涉及属手性硼酸的衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

在自然界中，虽然不存在天然的氨基硼酸类化合物，但是其中的硼酸基团具有很特殊的天然氨基羧酸的伪饰性，从而让它具有引人入胜的生物活性，所述的与天然氨基酸特征类似的氨基硼酸类化合物为具有如下结构的化合物：

其中：R为天然氨基酸特征的各种取代基。

近年来氨基硼酸作为丝氨酸酶拮抗性的关键药效基团，在药物设计中越来越受到关注。由于硼原子独特的物理化学性质和空间结构(具有空的p轨道和较小的原子半径)，氨基硼酸可以被设计成各种具有重要作用的水解酶抑制剂。如文献Shenvi,al.,US4499082(1985)Shenvi等揭示肽基氨基硼酸TM-1类化合物可以作为蛋白水解酶的抑制剂，文献Kentter,Shenvi,al.,US5187157(1993)，US5242904(1993)，US5250720(1993)Kentter,Shenvi揭示肽基氨基硼酸TM-1类化合物同样可以作为胰岛素样丝氨酸水解酶的可逆性抑制剂，可作用于凝血酶，血浆激肽释放酶，血纤维蛋白溶酶，文献Kleeman,al.,US5169841(1992).Kleeman揭示N端连接肽基的氨基硼酸TM-2类化合物具有抑制肾素的活性，Kettner,al.,WO200102424(2001)Kettner等揭示肽基的氨基硼酸TM-3类化合物具有抑制C型肝炎病毒的作用，Kinder,al.,US5106948(1992)Kinder等报道了N端连接肽基的氨基硼酸TM-2类化合物具有抑制肿瘤细胞生长的作用，同样Bachovchin,al.,WO20070005991(2007)Bachovchin等揭示了肽基氨基硼酸TM-4类化合物具有抑制纤维原细胞活化蛋白(FPA)的作用，这预示着该类化合物具有抗肿瘤的活性，后期的相关研究表明具有抑制胰腺癌的潜质，Fleming；Paul E.al.,WO2011123502(2011)Fleming和Paul E.等揭示了含有环丙基的氨基硼酸TM-5类化合物具有抑制肿瘤细胞增长的作用，FDA近期批准了首例含氨基硼酸的骨髓瘤抑制剂Bortezomib，该新药已用于临床。另外，文献a)Snow,R.et.al.,J.Am.Chem.Soc.,1994,116,10860-10869.b)Jack H.Lai,William W.Bachovchin,et.al.,J.Med.Chem.2007,50,2391-2398.c)George R.Lankas,et.al.,Diabetes,2005,54,2988-2994.报导，肽基的脯氨基硼酸是二肽基脯氨基酶IV(DPP-4)的非常有效的抑制剂，可以作为II型糖尿病的很有前景的治疗药物，其中美国Phenomix公司的PT-100已完成FDA的III期临床。

文献：

Snow,R.et.al.,J.Am.Chem.Soc.,1994,116,10860-10869.：

Jack H.Lai,William W.Bachovchin,et.al.,J.Med.Chem.2007,50,2391-2398.

George R.Lankas,et.al.,Diabetes,2005,54,2988-2994.

K.Augustyns,P.Van der Veken,K.Senten and A.Haemers,Current Medicinal Chemistry,2005,12,971-998.

Pieter Van der Veken,Achiel Haemers and Koen Augustyns,Current Topics in Medicinal Chemistry,2007,7,621-635.

Daniel J Drucker,Michael A Nauck,Lancet,2006；368:1696–705.