[发明专利]7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的盐及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及：(1)制备7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺及其盐的方法；(2)7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的新颖盐；(3)包含所述物质的药物组合物；及(4)使用所述物质的治疗方法。

【背景技术】

式(I)的7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺

及其合成具体描述于WO2010/020675A1，实施例74中。WO2010/020675揭示式(I)化合物具有宝贵的药理学性质且例如可作为：(1)细胞周期调节蛋白依赖性激酶(具体而言，选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9的细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；及(2)肝糖原合酶激酶-3(GSK-3)的调节剂及/或抑制剂。

WO2010/020675并未揭示或提示7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的琥珀酸盐。

【发明内容】

本发明涉及7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的琥珀酸盐。该琥珀酸盐具有式(II)的结构

本发明还涉及一种制备式(II)化合物的方法。

本发明进一步涉及一种制备式(I)化合物的方法。

本发明进一步亦涉及一种制备式(III)化合物的方法：

本发明进一步亦涉及一种制备式(IV)化合物的方法：

本发明进一步涉及药物组合物，该药物组合物含有式(II)的盐及至少一种药物上可接受的运载体、稀释剂、载体或赋形剂。

本发明还涉及一种治疗对细胞周期调节蛋白依赖性激酶(具体而言，选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9的细胞周期调节蛋白激酶)的抑制具有反应的疾病的方法，该方法包括将治疗上有效量的式(II)化合物给予需此治疗的个体的步骤。

【附图简要说明】

图1显示式(II)化合物的动态蒸汽吸附(DVS)等温曲线图(0-90-0％相对湿度(RH)循环)。

图2显示在式(II)化合物的DVS后的X射线粉末衍射(XRPD)(0-90-0％RH循环)。

图3显示在DVS后的式(II)化合物的差式扫描量热法(DVS)(0-90-0％RH循环)。

图4显示在DVS后的式(II)化合物的热失重分析(TGA)(0-90-0％RH循环)。

图5显示式(II)化合物的DVS等温曲线图(0-80-0％RH循环)。

图6显示式(II)化合物的DVS后的XRPD(0-80-0％RH循环)。

【发明详述】

本发明涉及7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的琥珀酸盐。

该琥珀酸盐具有式(II)结构：

7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的琥珀酸盐可以是非水合物、水合物或其混合物的形式。

在一个实施例中，该琥珀酸盐大于99.9％是非水合物的形式。

在一个实施例中，该琥珀酸盐大于99％是非水合物的形式。

在一个实施例中，该琥珀酸盐大于97％是非水合物的形式。

在一个实施例中，该琥珀酸盐大于95％是非水合物的形式。

在一个实施例中，该琥珀酸盐大于90％是非水合物的形式。

7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的琥珀酸盐的非水合物形式具有良好的稳定性、非吸湿性及良好的溶解性。

本发明还涉及一种制备式(I)化合物及式(II)化合物的方法：

制备式(I)化合物和式(II)化合物的工艺流程图

本发明进一步关于一种制备式(III)化合物的方法。