[发明专利]用于预测小肝癌复发的联合诊断标记

说明书

技术领域

本发明涉及一组肿瘤诊断标志，特别涉及用于预测小肝癌复发的联合诊断标记。

背景技术

肝癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，发病率居世界第6位，死亡率居第三位，每年约有25万人死于肝癌。肝癌由于起病隐匿，恶性程度高，治愈率低，是严重威胁人类健康和生活质量的恶性肿瘤之一，且肝癌的发病率每年都在持续地上升。中国是全世界肝癌每年新增病例最多的国家,占全世界总发病率的一半,且欧美国家发病率虽不高但也在逐年增加。肝细胞性肝癌(heptocellularcarcinoma,HCC)是肝癌最主要的组织学类型,占原发性肝恶性肿瘤的70％-85％,在我国更是占到了约90％。迄今为止，HCC的发病机理仍然不明确，但病毒感染、黄曲霉素B1摄入和酗酒等被认为是HCC主要的致病因素。其中10％-40％慢性B型肝炎病毒携带者最终将发展为肝细胞癌，全世界每年估计超过1百万患者死于B型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)和C型肝炎病毒相关的肝癌。在中国和日本，75％-80％HCC发病与肝脏慢性病毒感染关系密切，其中B型肝炎病毒感染率占50％-55％，而世界范围内80％-90％的HCC病例合并有肝硬化。因此，肝脏HBV感染及肝硬化是HCC最主要的高危因素和癌前病变过程。

近年来，随着分子生物学技术及影像学技术的发展，对肝癌的早期诊断及治疗取得了很大进步，使肝癌的临床诊断和治疗效果均得到明显改观。根据中华医学会外科学肝脏外科学组2001年制定的标准,将单发直径≤2cm的肝癌定为微小肝癌,单发的直径＞2cm且≤5cm的肝癌为小肝癌。而临床病理学上定义小肝癌为单个或两个癌结节直径≤3cm。临床病理研究资料证实：3cm以上的小肝癌预后相对较差，门脉癌栓及卫星结节发生率都较高，而≤3cm的小肝癌则组织学分化较好，肿瘤多数有包膜，DNA含量大多为二倍体，少见癌栓和卫星灶，这些提示肿瘤在3cm以下是生物学特性发生明显改变的主要时期。从20世纪70-80年代起，随着血清甲胎蛋白(AFP)、实时超声显像和CT的广泛应用，大大提高了肝癌的早期诊断率，很多小肝癌病例在临床被发现。小肝癌多属于早期肝癌，一直是肝癌临床研究的热点。小肝癌的治疗主要强调根治性，手术切除被认为小肝癌根治性治疗的“金标准”，是小肝癌的首选治疗手段。但小肝癌术后5年生存率仍停留在50％-60％之间，始终没有重大的突破，术后复发及转移仍然是小肝癌预后不良的主要原因。

肝癌复发的来源一是多中心发生，即肝癌根治性切除后，由于肝癌生长的土壤(肝硬化)和其它促癌因素的继续存在，再发新的肿瘤；二是单中心发生，即原先切除病灶术前、术中癌细胞经门静脉途径播散，发生肝内复发和肝外转移。目前对影响肝癌术后预后因素的研究,主要集中于对肿瘤大小、数目、分化程度、脉管侵犯、甲胎蛋白水平等临床病理因素的分析，而这些对肝癌肝切除后的复发尚不能进行较准确的预测。因此,针对肝癌复发这一科学难题,如何对切除术后肿瘤复发进行有效的预测，如何预防肝癌术后的肿瘤复发均对提高肝癌的疗效有重大的临床意义，探索和建立简单、快速、敏感性高和特异性强的分子预测指标和新的治疗靶点已成为提高临床疗效的迫切需要。

肝癌的复发是一个多步骤、多因素参与的复杂过程，涉及到肿瘤细胞黏附、细胞外基质降解、细胞迁移、细胞增殖、肿瘤血管形成等肿瘤生物学各个方面，不能单独仅从一方面来分析肝癌复发。肝癌的复发与临床病理分期、肿瘤包膜、肿瘤大小、数目、血管浸润及肝硬化程度等有关，这些结果只是建立在肝癌临床病理和细胞水平观察和研究的基础上，很难在小肝癌(尤其是单结节)复发之前对其复发倾向早期做出个体化的预测。近年来的研究发现影响肝癌复发转移基因、蛋白在其生物学行为中起着重要作用，但是当前的大多数研究为单因素研究模式，集中研究一个或少数几个基因、蛋白的表达情况，单单仅凭一个或少数几个基因、蛋白的表达情况无法确切反映肝癌转移的分子生物学特征，因此应该进一步采用多因素联合的方法综合分析肿瘤侵袭转移相关的多个指标与小肝癌复发的关系，辨别各相关指标间的内在联系，从而建立一个合适的模式来预测小肝癌患者术后的复发。