[发明专利]革兰氏阳性细菌特异性结合化合物

说明书

本申请是申请日为2010年07月15日、中国申请号为201080041138.6、发明名称为“革兰氏阳性细菌特异性结合化合物”的发明申请的分案申请。

本发明涉及生物学、免疫学和医学领域。

革兰氏阳性微生物引起多数系统感染。这些革兰氏阳性病原体的一个重要成员是金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus，S.aureus)。约20％的群体是金黄色葡萄球菌的长期携带者。金黄色葡萄球菌能引起一系列病，从局部的皮肤感染，诸如丘疹、脓疱病(也可由酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)引起)、疖、蜂窝织炎、毛囊炎、疔疮、痈、皮肤烫伤综合征和脓肿，到危及生命的疾病，诸如肺炎、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、和败血症。金黄色葡萄球菌能够感染所有种类的器官和组织。金黄色葡萄球菌感染发生于免疫胜任的以及免疫受损的人。美国重症监护室中约50％的感染是由这种病原体引起的。美国每年报告300,000例金黄色葡萄球菌感染，导致12,000例死亡(Moranetal.NEMJ355,666-674(2006))。

一个主要问题是金黄色葡萄球菌越来越强的抗生素抗性。甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)出现于二十世纪六十年代。它最初是在医疗环境中鉴定到的。然而，MRSA表现为存在于从未住院的社会中的人。MRSA的治疗是困难且昂贵的，原因在于MRSA对抗生素的有限敏感性。然而，可用的抗生素备选很少。常常使用万古霉素来治疗青霉素抗性MRSA。美国专利6,939,543记载一种针对脂磷壁酸(LTA)的鼠抗体，其能够结合金黄色葡萄球菌。基于这种鼠抗体，生成了一种重组嵌合小鼠/人抗体，其含有人重链和轻链恒定域。然而，此类嵌合小鼠/人抗体具有存在鼠序列的缺点，这涉及施用于人时严重副作用的发现。

本发明的一个目标是提供用于抵抗和/或预防革兰氏阳性细菌相关疾病的手段和方法。本发明的又一个目标是提供备选的和/或改良的针对各种革兰氏阳性细菌，优选葡萄球菌属物种，更优选的MRSA的结合化合物。本发明的又一个目标是提供针对各种革兰氏阳性细菌，优选葡萄球菌属物种，更优选MRSA的人结合化合物。

具体地，本发明涉及下述各项：

1.一种抗体或其功能性部分或免疫球蛋白链或其功能性等同物，其包含：

-重链CDR1序列，其包含与序列RFAMS具有至少70％序列同一性的序列，和/或

-重链CDR2序列，其包含与序列SINNGNNPYYARSVQY具有至少70％序列同一性的序列，和/或

-重链CDR3序列，其包含与序列DHPSSGWPTFDS具有至少70％序列同一性的序列，和/或

-轻链CDR1序列，其包含与序列RASENVGDWLA具有至少70％序列同一性的序列，和/或

-轻链CDR2序列，其包含与序列KTSILES具有至少70％序列同一性的序列，和/或

-轻链CDR3序列，其包含与序列QHYXRFPYT具有至少70％序列同一性的序列，其中X为I或M。

2.依照项1的抗体或功能性部分或免疫球蛋白链或功能性等同物，其具有重链序列和/或具有轻链序列，该重链序列包含与序列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSRFAMSWVRQAPGRGLEWVASINNGNNPYYARSVQYRFTVSRDVSQNTVSLQMNNLRAEDSATYFCAKDHPSSGWPTFDSWGPGTLVTVSS具有至少70％序列同一性的序列，该轻链序列与序列DIQLTQSPSALPASVGDRVSITCRASENVGDWLAWYRQKPGKAPNLLIYKTSILESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQHYXRFPYTFGQGTKLEIKRTV具有至少70％序列同一性，其中X为I或M。