[发明专利]ABT‑888的晶型B及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的晶型B及其制备方法。

背景技术

2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺(式I所示化合物)，又名ABT-888(veliparib)，是由雅培(Abbvie)公司研发的一种新型高选择PARP抑制剂。体内外实验表明ABT-888具有显著的抑制PARP活性的作用，在治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤方面已取得显著的效果。目前ABT-888与全脑放疗联合应用治疗转移性脑瘤已经进入I期临床阶段，而用于治疗转移性乳腺癌、结肠癌和转移性黑色素瘤也进入II期临床阶段，与替莫唑胺联合应用于治疗乳腺癌的研究即将进入III期临床。

目前仅CN101821270A和CN101821269B报道了ABT-888的二种晶形即晶形1、晶形2和获得该二种晶形的方法。根据该专利的报道，晶形1的粉末衍射图具有各2θ值约为9.9°、11.0°和11.8°和一个或不止一个附加峰具有各2θ值约为14.6°、15.2°、18.2°、19.6°、20.3°、21.3°、21.3°、22.5°、22.8°、24.7°、28.5°和29.1°，晶形1的熔点为188.6±0.8℃。晶形2的粉末衍射图具有13.4°、17.1°、21.6°、21.9°、24.1°、24.7°、26.9°、27.3°、27.8°、30.3°、32.4°和34.2°的2θ值且没有低于11.5°的峰。这二种晶形中，晶形1的溶解性相对较好，但是晶形1需要通过ABT-888的酸式或二酸式盐与碱反应，由脱质子反应使与一种或不止一种溶剂混合的ABT-888的固体、半固体、蜡或油形式结晶或再结晶得到，制备过程比较复杂，对于操作的要求也较高。而晶形2虽然制备相对简单，通过将ABT-888完全溶解在甲醇中，然后在35℃浓缩，干燥至恒重即可得，但是其溶解性能较差。

本申请发明人在研究过程中意外发现ABT-888的新晶型，该晶型稳定性好，溶解度比现有的晶型高，对于提高药效，减小载药量具有重大意义，也为药物的后续开发提供更多更好的选择。而且该晶型的制备简单。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供一种不仅溶解度高、稳定性好且制备简单的ABT-888新晶型，命名为晶型B。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种ABT-888的晶型B，其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为9.4°±0.2°、17.3°±0.2°、22.8°±0.2°处具有特征峰。

进一步地，晶型B的X射线粉末衍射图还在2theta值为18.8°±0.2°、24.7°±0.2°、29.0°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。

进一步地，其X射线粉末衍射图还在2theta值为15.2°±0.2°、19.1°±0.2°、25.8°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。

优选地，晶型B，其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为9.4°±0.1°、17.3°±0.1°、22.8°±0.1°处具有特征峰，在18.8°±0.1°、24.7°±0.1°、29.0°±0.1°、15.2°±0.1°、19.1°±0.1°、25.8°±0.1°具有衍射峰。

根据本发明的一个具体且优选方面，晶型B的X射线粉末衍射图如图1所示。进一步地，该X射线衍射图中显示了共16个衍射峰，这些衍射峰的位置以及相对峰强度如表2所示，其中，峰位置在0.2°内变化。

根据又一具体方面，晶型B的X射线粉末衍射图中显示了28个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强度如表3所示，其中，峰位置在0.2°内变化。

优选地，所述晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有一个吸热峰，显示晶型B的熔点起始温度为182±2℃。

优选地，晶型B通过将溶解有ABT-888的甲醇溶液于室温下自然挥发得到。根据本发明，室温的温度范围通常为20～30℃，优选20～25℃。优选地，溶解有ABT-888的甲醇溶液中ABT-888的浓度为5～30mg/ml，进一步可以为14～21mg/ml。

本发明同时还提供一种ABT-888的晶型B的制备方法，其是将ABT-888游离碱溶解于甲醇中，室温下自然挥发，即得晶型B。